抗生素后效應(yīng)在臨床給藥方案中的應(yīng)用分析

黃雙英

臨床合理用藥的意義首先是提高療效，其次是減少藥源性危害?？股睾笮?yīng)(PAE)的研究，提供了機(jī)體、藥物及細(xì)菌三者之間的關(guān)系信息，為臨床給藥提供了有力的理論依據(jù)與科學(xué)依據(jù)，抗生素后效應(yīng)的研究顯示藥物在組織濃度低于平均抑菌濃度時(shí)仍可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)了藥物的有效性。因此，在臨床指導(dǎo)用藥時(shí)可根據(jù)各類抗菌藥后效應(yīng)，結(jié)合藥代學(xué)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，優(yōu)化給藥方案，確定新的給藥間隔時(shí)間和用藥次數(shù)、劑量。從而最大限度地發(fā)揮藥物的效果，降低毒副作用與醫(yī)療費(fèi)用，對(duì)合理使用抗生素具有積極的意義。

1 抗生素后效應(yīng)的概念及機(jī)制

抗生素抑菌是否有效的評(píng)價(jià)指標(biāo)一直以來都是根據(jù)平均抑菌濃度(MIC)、半衰期、血藥濃度、最小殺菌濃度(MBC)以及細(xì)菌清除率等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)的［1］，一直以為均以藥物的血藥濃度大于平均抑菌濃度來作為評(píng)價(jià)抗生素能否有效的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)血藥濃度低于平均抑菌濃度時(shí)應(yīng)再次給藥。而消除速率快、半衰期短的抗生素，則需要持續(xù)靜脈滴注給藥或多次給藥以維持體內(nèi)穩(wěn)定的血藥濃度，從而達(dá)到抑菌的效果?？股睾笮?yīng)(post-antibiotic effects，PAE)是進(jìn)入二十一世紀(jì)后的新理念，是對(duì)抗生素藥物有效性評(píng)價(jià)的新指標(biāo)，抗生素后效應(yīng)是指抗生素與細(xì)菌接觸后，產(chǎn)生的對(duì)細(xì)菌抑制作用的持續(xù)抑制效應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于抗生素后效的機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)存有二種觀點(diǎn)，其一是由于抗生素的作用，引起細(xì)菌非致死性損傷，從而延長(zhǎng)細(xì)菌再生長(zhǎng)及恢復(fù)時(shí)間。其二是指抗生素與細(xì)菌接觸后，導(dǎo)致菌體變形，易被吞噬細(xì)胞識(shí)別，并促進(jìn)吞噬細(xì)胞釋放體酶和溶酶等殺菌物質(zhì)，產(chǎn)生抗生素與白細(xì)胞協(xié)同效應(yīng)，加重細(xì)菌損傷?？股睾笮?yīng)參數(shù)提供嶄新的抗生素、細(xì)菌、機(jī)體三者之間作用關(guān)系的信息［2］，提示藥物濃度低于平均抑菌濃度時(shí)仍可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。筆者對(duì)目前臨床常用的四類抗生素氨基苷類藥物、β-內(nèi)酰胺類藥物、喹諾酮類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物的藥理作用及后效應(yīng)進(jìn)行分析，為臨床抗生素的給藥方案提供理論依據(jù)。

2 抗生素藥物作用與后效應(yīng)分析

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床常用的有阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素等，該類抗生素的藥理作用是通過對(duì)mRNA位移的阻斷或轉(zhuǎn)肽作用，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。具有半衰期長(zhǎng)，抗菌譜廣的特點(diǎn)(除紅霉素半衰期較短，在1～3 h，而阿奇霉素半衰期長(zhǎng)達(dá)27 h)，因此具有良好的后效應(yīng)作用，研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物濃度≥平均抑菌濃度時(shí)才會(huì)產(chǎn)生后效應(yīng)作用，因此，大環(huán)內(nèi)酯類藥物臨床給藥1次/d就能收到良好的治療效果(紅霉素除外，在使用紅霉素治療時(shí)應(yīng)按半衰期推薦的時(shí)間給藥，4次/d)。

2.2 β-內(nèi)酰胺類藥物 β-內(nèi)酰胺類抗生素主要包括青霉素類、碳青酶烯類和頭孢菌素類，此類抗生素的特點(diǎn)是藥物濃度不同、細(xì)菌不同，產(chǎn)生的后效應(yīng)也不同。如對(duì)革蘭陰性菌與革蘭陽性菌會(huì)同現(xiàn)較大的差異，因此，在臨床有藥時(shí)設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)要區(qū)別對(duì)待，根據(jù)感染的致病菌選擇選擇不同的β-內(nèi)酰胺類藥物治療。青霉素類和頭孢菌素對(duì)革蘭陽性球菌引起的感染，其殺菌活性主要靠藥物濃度與細(xì)菌接觸的時(shí)間，后效應(yīng)較長(zhǎng)，因此，臨床給藥時(shí)可適當(dāng)增加劑量，可采用快速靜脈滴注(1 h內(nèi)滴入)的給藥方式，給藥次數(shù)可減少，以獲得最佳抗菌效果［3］。而革蘭陰性桿菌對(duì)碳青酶烯類抗菌藥較敏感，在適當(dāng)提高首次劑量的基礎(chǔ)上，每天給藥一次即可。

2.3 氨基糖苷類藥物 氨基糖苷類抗生素主要藥物為阿米卡星、硫酸奈替米星等。氨基糖苷類抗生素對(duì)對(duì)革蘭陰性桿菌的后效應(yīng)較大，而對(duì)革蘭陽性球菌的后效應(yīng)較小，其特點(diǎn)是具有明顯的藥物依賴效應(yīng)與首次接觸效應(yīng)。其初始劑量與后效應(yīng)持續(xù)的時(shí)間呈正相，因此，氨基糖苷類抗生素類藥物建議臨床每日給藥一次，不僅能更好的發(fā)揮藥物的抗菌作用，還能降低藥物的毒副作用，較多次給藥更具有效性和安全性，而且還能減少患者醫(yī)療費(fèi)支出，不僅具有積極的社會(huì)意義，還有較高的經(jīng)濟(jì)效益。

2.4 氟喹諾酮類藥物 氟喹諾酮類抗生素有氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、氟羅沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星等，特點(diǎn)為具有明顯的血藥濃度依賴性，大多數(shù)氟喹諾酮類抗生素具有較長(zhǎng)的后效應(yīng)。一般情況下每日給藥一次就能獲得滿意的效果。

2.5 二種抗生素聯(lián)合應(yīng)用的后效應(yīng) 在臨床上，兩種抗生素聯(lián)合用藥是經(jīng)常采用的治療方案，PAE研究表現(xiàn)，二種抗生素聯(lián)用較一種抗生素單獨(dú)使用后效應(yīng)時(shí)間更長(zhǎng)，結(jié)果提示后效應(yīng)具有一定程度的相加性［4］，因此，在采用二種抗生素聯(lián)用時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔。如β一內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其后效應(yīng)與抗菌活性呈正相關(guān)，所以，可考慮適當(dāng)減少氨基糖苷類的日劑量，并單次給藥，這樣既可發(fā)揮兩類藥物的協(xié)同抗菌活性，又可避免氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥在某些個(gè)體差異較大的患者因峰濃度過高，而產(chǎn)生毒性反應(yīng)。

3 討論

臨床使用的藥物中，不僅抗生素類藥物具有后效應(yīng)，其他種類藥物均存在后效應(yīng)，但目前對(duì)后效應(yīng)的機(jī)制尚未闡明，研究表明抗菌藥物后促白細(xì)胞效應(yīng)(PALE)也是引起體內(nèi)PAE的機(jī)制之一。大環(huán)內(nèi)酯類PAE機(jī)制可能是可逆性的不斷的與敏感菌的核糖體結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白合成和導(dǎo)致細(xì)菌非致死性損傷，其PAE效應(yīng)與抗生素濃度和接觸時(shí)間呈相關(guān)性;β-內(nèi)酰胺類緊密與合成細(xì)菌細(xì)胞壁的酶結(jié)合，破壞了細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使得細(xì)菌成為無細(xì)胞壁的球狀體，其PAE效應(yīng)與細(xì)菌再合成細(xì)胞壁所需時(shí)間呈相關(guān)性;喹諾酮類通過與細(xì)菌的DNA回旋酶亞基A結(jié)合，抑制酶的切割與連結(jié)功能，阻止了DNA的復(fù)制，其PAE效應(yīng)與藥物清除后的酶功能的恢復(fù)時(shí)間相關(guān);氨基甙類抗菌藥PAE作用效果是因?yàn)槠渑c細(xì)菌短暫接觸后，可導(dǎo)致細(xì)菌持續(xù)性蛋白合成障礙。

抗生素后效應(yīng)的研究，提供了機(jī)體、藥物及細(xì)菌三者之間的關(guān)系信息，為臨床合理用藥提供了有力的理論依據(jù)與科學(xué)依據(jù)，合理用藥的意義主要在于提高療效與減少藥源性危害。隨著研究的深入，藥學(xué)界對(duì)抗生素后效應(yīng)的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，傳統(tǒng)的維持抗生素維持血藥濃度要高于平均抑菌濃度的觀點(diǎn)發(fā)生了變化?？股睾笮?yīng)的研究的意義是為臨床醫(yī)生設(shè)計(jì)最佳給藥方案、調(diào)整用藥間隔提供科學(xué)的理論依據(jù)，抗生素后效應(yīng)研究尚在初期，對(duì)細(xì)菌的抑制機(jī)制還在探索中。

綜上所述，抗生素的后效應(yīng)研究在臨床給藥方面具有重要的指導(dǎo)作用，如減少給藥次數(shù)，增大首次劑量等，隨著研究的深入，抗生素后效應(yīng)必將為抗生素的全理應(yīng)用提供更多的參考。

［1］王睿.何謂抗生素后效應(yīng)?它是否取決于藥物的半衰期.中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25(12):716.

［2］Pendland SL，Neuhauser MM，Prause JL.Invitro bactericidal ac tivity and post-antibiotic effect of ABT-773 versusco-amoxiclava gain stanaerobes.J Antimicrob Chemother，2002，49(5):879.

［3］李景蘇，蔡長(zhǎng)春，馮超英.抗生素后效應(yīng)在臨床給藥方案中的合理應(yīng)用.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2004，23(1):58.

［4］胡大強(qiáng)，陳雅.氟喹諾酮藥物的抗生素后效應(yīng)研究概況.中國(guó)藥業(yè)，2004，13(1):76.