兒童及孕婦青光眼患者的藥物治療

劉旭陽 向浩天 樊寧 陳曉明 成洪波

流行病學(xué)研究資料表明，青光眼是全球僅次于白內(nèi)障導(dǎo)致視力喪失的主要眼病之一，眼壓升高為主要的危險因素，故其治療仍以降眼壓為主。為達(dá)到這一目的，可選擇藥物和手術(shù)治療兩種方案。由于藥物治療的風(fēng)險-效益比可能是最低的，故仍被認(rèn)為是降眼壓治療的首選方案。但是由于兒童及孕婦自身的特殊性，藥物治療方案的選擇不同于一般的青光眼患者。本文對近些年醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有關(guān)兒童、孕婦青光眼患者藥物治療方案的研究結(jié)論進(jìn)行了整理和總結(jié)。

1 孕婦青光眼患者的藥物治療

我國青光眼患者多在40歲以上發(fā)病，故其發(fā)生妊娠的情況并不多見［1］。但是，隨著現(xiàn)代人晚婚晚育思想觀念的盛行以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，將有相當(dāng)一部分女性選擇高齡妊娠;同時，也有一部分年輕女性患有繼發(fā)性青光眼。因此，女性青光眼患者在妊娠期間眼壓的變化以及治療方案的選擇，應(yīng)當(dāng)在眼科工作中引起足夠重視。然而，由于倫理和臨床藥物研究“紅線”的原因，目前在孕婦中進(jìn)行臨床藥物試驗(yàn)幾乎沒有?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)青光眼患者妊娠期間的眼壓變化狀況和治療方案選擇的研究和文獻(xiàn)報(bào)道十分有限，大多數(shù)只是通過對少數(shù)病例進(jìn)行研究、調(diào)查、分析從而做出結(jié)論，而這些結(jié)論并未得到統(tǒng)一認(rèn)識。健康婦女在懷孕時的生理狀況會發(fā)生變化，而這些變化會對其眼部生理產(chǎn)生影響，如眼壓，角膜敏感性、厚度和視功能等［2］。目前針對青光眼患者懷孕期間的治療方案研究很少，各個研究之間的結(jié)論也不一致，這就給臨床醫(yī)師帶來了極大的挑戰(zhàn)，必須要同時權(quán)衡所選治療方案對孕婦及胎兒兩方面的影響。

1.1 妊娠期間的眼壓變化 正常人在妊娠期間的眼壓會較未妊娠時的眼壓明顯降低，且貫穿整個妊娠過程并持續(xù)到妊娠后［3-4］。有報(bào)道［5］顯示，妊娠能引起健康眼的眼壓較孕前下降10%。而高眼壓癥患者懷孕時眼壓的下降幅度比正常眼壓者懷孕時的眼壓下降幅度大。調(diào)查結(jié)果進(jìn)一步揭示，正常人懷孕時眼壓下降幅度最大時期是妊娠期的第12周和18周，而高眼壓癥患者懷孕時眼壓下降幅度最大時期是在妊娠期的第24周和第30周［6］。有研究［7］報(bào)道，眼壓水平在妊娠期的最后3個月比妊娠初期3個月低1.5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。另有報(bào)道［4］顯示，與正常眼壓相比，下降的最大幅度是2.7 mm Hg。但是關(guān)于妊娠最后3個月的眼壓水平下降程度，各個研究報(bào)告尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。

引起眼壓下降的原因大致可歸為以下幾類:首先，在妊娠的后半期，受懷孕時激素調(diào)節(jié)的影響，房水流出易度增加［4］;同時，房水流出易度增加還與鞏膜上靜脈壓降低有關(guān)。其次，在懷孕時，母體的酸中毒理論上也能改變房水的生成，而房水在懷孕時仍然持續(xù)外流［8］。另有一種說法則認(rèn)為，懷孕期間孕婦的眼壓并未降低，之所以降低是由測量誤差造成的。了解懷孕時眼壓下降的機(jī)制非常重要，能為青光眼患者在妊娠期的治療提供依據(jù)。同時妊娠期孕婦體內(nèi)釋放的各種激素也可能引起眼壓下降［4，9］，這一發(fā)現(xiàn)為治療提出了新的方案。

1.2 妊娠期間青光眼患者的治療方案 來自英國的一項(xiàng)問卷調(diào)查顯示:在所有被調(diào)查的眼科醫(yī)師中，有26%遇到過青光眼患者懷孕期間的治療方案選擇情況，這些醫(yī)師中有71%選擇了繼續(xù)懷孕前的治療方案;34%選擇了觀察，無需治療;12%選擇了激光或手術(shù)治療(這些醫(yī)師中有些遇到1例以上的青光眼懷孕患者)。當(dāng)被問及若青光眼懷孕婦女的病情發(fā)展到必須采取治療手段，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)怎樣選擇治療方案時，有31%的醫(yī)師不知如何選擇［10］。本文將大致闡述目前報(bào)道的各種治療方案對妊娠期青光眼孕婦及其胎兒的安全性。

有作者針對1例懷孕7個月的30歲青光眼患者的治療過程進(jìn)行了討論。眼科病史顯示，右眼幼年受過外傷，并進(jìn)行相關(guān)的眼科手術(shù);19歲時發(fā)展成為青光眼;懷孕前，一直用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液、0.005%拉坦前列素、0.2%溴莫尼定進(jìn)行治療，直到懷孕后的第10.5周，眼科用藥終止。此前患者還進(jìn)行過氬激光小梁成形術(shù)以控制眼壓，從而減少因?yàn)槭褂盟幬锒a(chǎn)生對胎兒生長發(fā)育的不利影響。4個月后，該孕婦以繼發(fā)性青光眼再次就診，醫(yī)師權(quán)衡利弊討論決定使用3種藥物進(jìn)行治療，包括0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液、0.2%多佐胺及0.2%溴莫尼定，并囑患者每次滴眼后按壓淚囊區(qū)以減少藥物的全身吸收。這樣的方案實(shí)行1周后，眼壓得到控制。但6周后，患眼眼壓再次升高到50 mm Hg，視力20/300，藥物治療宣告失敗。為了控制眼壓，醫(yī)師選擇了青光眼引流管(tube shunt)手術(shù)，同時輔以0.005%拉坦前列素和1/16二乙酰磷酰膽堿藥物滴眼液?？紤]到藥物的不良反應(yīng)，后停用了拉坦前列素，并用毛果蕓香堿代替二乙酰磷酰膽堿。2 d后眼壓得到控制，后再次升高。患者妊娠期滿，為了更好地控制眼壓，醫(yī)師和患者決定實(shí)行引產(chǎn)術(shù)。分娩過程中使用了相對安全的毛果蕓香堿控制眼壓，隨后該孕婦產(chǎn)下一個健康的嬰兒。未遵醫(yī)師建議，該孕婦選擇了母乳喂養(yǎng)新生兒，盡管選擇了0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液、0.2%多佐胺、0.2%溴莫尼定滴眼液及口服乙酰唑胺進(jìn)行患眼治療，但未取得好的療效。鑒于藥物的治療效果差且藥物對新生兒的影響無法預(yù)知，醫(yī)師討論并選擇采用青光眼引流閥(ahmed valve)植入術(shù)，使眼壓得到控制。該病例說明治療懷孕期、哺乳期青光眼患者的困難性，一方面，必須以最小的藥物劑量達(dá)到治療效果以避免大劑量藥物對胎兒或新生兒的影響;同時在使用藥物治療哺乳期青光眼患者時，必須加強(qiáng)對新生兒的監(jiān)測。由于奶水中的藥物濃度通常在用藥后0.5～1.5 h達(dá)到高峰，故應(yīng)在哺乳后立刻用藥;另一方面，還應(yīng)通過用藥后按壓淚小點(diǎn)、閉合眼瞼3～5 min等方法來減輕藥物的全身吸收［11］。

醫(yī)師盡管為該病例選擇了最佳藥物治療方案，但患者眼壓仍未達(dá)到安全水平。因此，有研究者［11］認(rèn)為應(yīng)該早期對患者進(jìn)行小梁切除術(shù)或人工植入物引流術(shù)，從而減少藥物對胎兒和新生兒的生長發(fā)育產(chǎn)生不可預(yù)知的影響。目前氬激光小梁成形術(shù)、睫狀體光凝固術(shù)、穿透性青光眼手術(shù)對治療妊娠期青光眼患者都是可能的選擇，但也存在相應(yīng)缺點(diǎn)，并不是每例患者都符合做手術(shù)的條件，并且術(shù)后患者的眼壓仍可能上升到危險水平。另外，手術(shù)還存在其他風(fēng)險，包括局部麻醉與全身麻醉藥物的影響、仰臥體位的危險性、外科手術(shù)藥物使用的影響等。

理論上，青光眼藥物治療可能會對胎兒或新生兒的生長發(fā)育產(chǎn)生不利影響，然而，以往的研究和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，用這些抗青光眼藥物常規(guī)劑量對妊娠期青光眼患者進(jìn)行治療并沒有出現(xiàn)臨床不利影響［12］。因此，許多懷孕期間的婦女可以用藥物進(jìn)行有效的治療。一旦藥物治療開始，患者及胎兒或新生兒就應(yīng)該被密切監(jiān)管［13］，而醫(yī)師應(yīng)對藥物的不良反應(yīng)了如指掌，并根據(jù)病情隨時準(zhǔn)備改變或終止治療。

針對妊娠期青光眼的藥物治療，美國食品藥物管理局制定了如下妊娠期青光眼藥物治療安全水平分類標(biāo)準(zhǔn)，A:已被證實(shí)安全，人類測試數(shù)據(jù)證明安全;B:有動物測試數(shù)據(jù)正常，但沒有人類測試數(shù)據(jù)證實(shí)其安全性;C:既沒有動物測試數(shù)據(jù)證明安全，也沒有人類測試數(shù)據(jù)證實(shí)其安全性;D:具有顯著的危險性，但在某種條件下可被授予使用;E:其造成畸形的危險性眾所周知，應(yīng)當(dāng)在懷孕期間禁止使用［11］。

這些抗青光眼藥中，前列腺素衍生物、β腎上腺素能拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、擬副交感神經(jīng)藥物均歸為C類藥物，而溴莫尼定、α2腎上腺素受體興奮劑、非選擇性腎上腺素興奮劑歸為B類藥［11，14］。

Razeghinejad等［12］以一組患有青光眼的6例妊娠婦女為病例組，與24例健康孕婦組成的對照組進(jìn)行對比研究。試驗(yàn)過程:病例組在妊娠期前3個月建議繼續(xù)原有的抗青光眼藥物治療，其中1例孕婦的口服乙酰唑胺被其他藥物替代;在妊娠期的最后1個月，所有患者使用乙酰唑胺，而其他藥物均停用。對照組的孕婦均滿足以下條件:身體健康，無藥物治療史，年齡、預(yù)產(chǎn)期與病例組相當(dāng)。將新生兒的出生體質(zhì)量、先天異常情況和2歲后的精神、心理發(fā)育情況作為試驗(yàn)結(jié)果分別評分，結(jié)果顯示除低體質(zhì)量新生兒在病例組多見外，病例組與對照組其他指標(biāo)無其他差異。由此得出結(jié)論:以常規(guī)劑量的抗青光眼藥物治療病例組后，會造成新生兒的體質(zhì)量低于對照組，不會引起胎兒畸形，不會影響新生兒發(fā)育。

針對病例組的青光眼治療，研究者在妊娠期的不同階段，采取了不同的治療方案。在妊娠期的前3個月，使用溴莫尼定、前列腺素衍生物相對安全，此階段應(yīng)避免使用β腎上腺素能拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑。在妊娠期的3個月后和最后3個月的前2個月，溴莫尼定能夠使用;前列腺素衍生物、碳酸酐酶抑制劑則應(yīng)特別警惕使用;若使用β腎上腺素能拮抗劑，則需定期監(jiān)測胎兒心率、心律和生長情況，以便能夠早期發(fā)現(xiàn)胎兒心律不齊和胎兒在子宮的生長異常。在使用碳酸酐酶抑制劑時，為了防止胎兒或新生兒出現(xiàn)低鉀血癥、畸形生長，監(jiān)測血鉀濃度是必要的。當(dāng)使用前列腺素衍生物時，因妊娠子宮對前列腺素類藥物敏感，可導(dǎo)致早產(chǎn)，故應(yīng)隨時警惕孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)的征象。在妊娠的最后1個月和哺乳期，避免使用溴莫尼定是明智的，因?yàn)樗艽┩秆?腦屏障，并導(dǎo)致新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。如果在此階段要使用β腎上腺素能拮抗劑，應(yīng)用較低濃度。在此階段，用碳酸酐酶抑制劑卻是一個相對不錯的選擇;如果要使用前列腺素衍生物，應(yīng)隨時警惕早產(chǎn)的發(fā)生［12］。

2 兒童青光眼患者的藥物治療

兒童青光眼又分為嬰幼兒型青光眼和青少年型青光眼，其治療方案的選擇亦不相同。原則上，嬰幼兒一經(jīng)確診為青光眼，就應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行手術(shù)治療，因?yàn)槭中g(shù)的成功率高，并發(fā)癥少。短期的藥物治療是必要的，但嬰幼兒對藥物降壓的效果較差，且有不良反應(yīng)，故一般不將藥物選作長期治療方法。青少年型青光眼是指3歲以后甚至成人早期發(fā)病的發(fā)育性青光眼。其治療原則:首先藥物治療，小梁切開術(shù)或激光小梁成形術(shù)是替代藥物治療的優(yōu)先選擇，上述處理失敗則考慮行小梁切除術(shù)［15-16］。由于兒童自身的特殊性，在藥物治療時，應(yīng)予以特殊考慮:如藥物對生長發(fā)育的影響;因兒童血容量少，其劑量也應(yīng)相應(yīng)減少;另外，小兒因長期用藥而受藥物不良反應(yīng)影響，且不良反應(yīng)還可能發(fā)展和蓄積等，都應(yīng)予以充分重視和考慮。

2.1 β腎上腺素受體阻滯劑與碳酸酐酶抑制劑Plager等［17］通過對105例6歲以下青光眼患兒的研究發(fā)現(xiàn)，局部滴用0.25%倍他洛爾、0.25%以及0.5%噻嗎洛爾均能很好耐受，同時均能降低患兒的眼壓。噻嗎洛爾可作為青光眼患兒控制眼壓局部用藥的首選，若其無法有效控制眼壓，則可選擇聯(lián)合應(yīng)用局部碳酸酐酶抑制劑(多佐胺)［18］。另一種局部碳酸酐酶抑制劑布林佐胺，對伴隨全身或眼部異常的青光眼患兒較為有效，而對原發(fā)性嬰幼兒型青光眼則療效較差;倍他洛爾對原發(fā)性嬰幼兒型青光眼有較好療效;這兩種藥物對患兒的不良反應(yīng)均不嚴(yán)重［19］。同時，某些已局部使用多佐胺的患兒在加用口服乙酰唑胺后，眼壓可進(jìn)一步降低。這個現(xiàn)象尚未在成人中發(fā)現(xiàn)［20］。

2.2 α2腎上腺素能激動劑 溴莫尼定由于對嬰幼兒具有較為嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，包括嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、過敏、低血壓、心動過緩、呼吸抑制等，故不能應(yīng)用于兒童青光眼患者［14，18，21］。

另一種α2腎上腺素能激動劑安普尼定用于成人短期降眼壓治療，以及 Horner綜合征的檢測中。Wright等［22］對 1995～2006年 Duke眼科中心的青光眼患兒在青光眼手術(shù)中及術(shù)后局部使用0.5%安普尼定眼液的情況進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)在總共75例患兒中，2例出現(xiàn)了局部過敏反應(yīng)，3例有嗜睡癥狀，1例出現(xiàn)了食欲下降。故認(rèn)為，0.5%安普尼定作為短期控制眼壓的局部用藥，可用于接受青光眼手術(shù)后的嬰幼兒而很少產(chǎn)生全身不良反應(yīng)。

2.3 前列素類 有報(bào)道［23-26］表明，拉坦前列素能被青光眼患兒很好耐受，并且對年齡較大的開角型青光眼患兒及某些無晶狀體青光眼患兒具有較為確切的降眼壓效果，但降壓效果似不如成人［18，25］。

由于目前的抗青光眼藥物對孕婦、胎兒和兒童的影響尚無明確認(rèn)識，并且受醫(yī)學(xué)倫理道德的限制，大規(guī)模在患有青光眼的妊娠婦女及兒童進(jìn)行藥物試驗(yàn)是不可能的，而僅憑少數(shù)幾宗病例的調(diào)查研究結(jié)論，來論述妊娠期及兒童青光眼患者的治療方案選擇，也是不科學(xué)的。因此我們認(rèn)為，臨床醫(yī)師必須根據(jù)患者的實(shí)際情況，作出恰當(dāng)?shù)倪x擇。在達(dá)到控制眼壓目的的同時，盡可能將不良反應(yīng)控制在最低水平。

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