咪喹莫特不良反應(yīng)的文獻分析

楊宇光，趙 華（解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京 100853）

咪喹莫特（imiquimod）是由3M公司開發(fā)研制的咪唑喹啉胺類免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)藥[1]，1997年最先在美國上市并成為FDA批準的第一個外用治療外生殖器疣的免疫調(diào)節(jié)藥物，現(xiàn)已進入全球40多個國家。本品為Toll樣受體7，8的配體，通過刺激單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生α干擾素（IFN-α）、α腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL）-1, IL-6, IL-8等細胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。最初主要用于治療人乳頭瘤病毒感染引發(fā)的外生殖器和肛周尖銳濕疣，近年來也被用于治療其他病毒感染性皮膚病及多種皮膚惡性腫瘤，并取得良好療效。本文主要對咪喹莫特在臨床應(yīng)用中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)及其可能原因進行綜述。

1 皮膚不良反應(yīng)

1.1 刺激性皮炎

用藥局部紅斑、糜爛、灼熱、疼痛是最常見的不良反應(yīng)，大多可以自行消退或者經(jīng)降低用藥頻率后緩解。但也有因癥狀較重甚至出現(xiàn)潰瘍而中斷治療者[2-3]。出現(xiàn)刺激癥狀的時間一般在2周左右。咪喹莫特引起的局部刺激癥狀與其療效呈正相關(guān)，如用藥后沒有紅斑、灼熱等癥狀，其療效也往往不好[4]。此類刺激反應(yīng)在動物實驗中尤為常見和明顯，主要原因是動物實驗中咪喹莫特的用藥頻率常高于臨床的每周3次[5]。

1.2 誘發(fā)或加重銀屑病

Gilliet等[6]報道一例58歲尋常型銀屑病患者因誤診為鮑溫病而使用咪喹莫特10周，引起皮損迅速增大且發(fā)展為點滴狀銀屑病。經(jīng)外用卡泊三醇乳膏每日兩次并聯(lián)合311 nm中波紫外線照射后很快緩解。Patel等[7]外用咪喹莫特每日一次治療一例頭皮日光角化病（AK）2周后引起頭面部、軀干、四肢多處銀屑病皮損及9個指甲的“油滴樣” 改變，外用0.05%丙酸氯倍他索軟膏和窄譜中波紫外線照射數(shù)月后，皮膚損害消失。除了局部用藥外，遠隔部位也經(jīng)常出現(xiàn)銀屑病皮疹，可能是咪喹莫特經(jīng)皮膚吸收后活化pDC產(chǎn)生大量IFN-α，而后者已經(jīng)被證明在銀屑病的發(fā)病中起至關(guān)重要的作用[5,8]。

咪喹莫特引起銀屑病樣皮損的不良反應(yīng)可用來制作銀屑病動物模型。它符合公認的理想銀屑病模型的6項基本特征中的4～5項，而且因其不需要免疫缺陷小鼠而更符合疾病的真實狀況；此外，該模型不需要進行異種皮膚移植，操作較容易[5,9]。

1.3 色素減退

用藥部位白癜風(fēng)以及色素減退是咪喹莫特另一個常見的不良反應(yīng)，而且常常比較頑固，不易消退。美國FDA記錄1997-2003年間有關(guān)咪喹莫特的不良反應(yīng)病例共1257例，其中68例是白癜風(fēng)及色素減退[10]。Sriprakash等[11]報道1例61歲前臂淺表基底細胞癌（BCC）患者外用咪喹莫特每周5次，持續(xù)13周，之后用藥部位皮膚和毛發(fā)出現(xiàn)白癜風(fēng)樣色素減退。隨訪18個月未緩解后，患者接受0.05%二丙酸倍他米松間歇治療（每日1次，用藥3周，停藥1周）4個月，仍未見療效。Mendonca等[2]利用咪喹莫特每周5次治療1例70歲老年BCC患者，10周后發(fā)現(xiàn)治療部位非常明顯的色素減退，且持續(xù)1年之后仍很明顯。還有報道用咪喹莫特治療生殖器疣，1～4個月后引起用藥部位明顯的色素減退；其中1例在使用咪喹莫特前曾接受數(shù)次冷凍治療但均未因局部刺激而出現(xiàn)色素減退，分析咪喹莫特引起白癜風(fēng)的原因并非是直接的刺激作用，而是免疫活化作用[12]。

咪喹莫特誘導(dǎo)的IL-1，IL-6和 TNF-α等細胞因子可以通過降低酪氨酸酶來抑制黑素細胞的功能。IL-6還可以增強黑素細胞黏附因子ICAM-1的表達進而增加白細胞-黑素細胞貼附，導(dǎo)致黑素細胞損傷。此外，TNF-α和 IFN-α可以誘導(dǎo)一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，導(dǎo)致黑素細胞的自毀進而發(fā)生色素減退[12-13]。

1.4 蕁麻疹或血管性水腫

有報道咪喹莫特在使用2～4周后可以引起用藥部位甚至未用藥的遠隔部位出現(xiàn)血管性水腫或蕁麻疹，而患者之前從未有過此類過敏疾病史，并且同時使用的其他藥物均已服用數(shù)年[14-15]。經(jīng)過停用咪喹莫特并且靜脈注射苯海拉明和甲基強的松龍后迅速緩解。

1.5 其他少見皮膚反應(yīng)

Cavicchini等[16]報道1例每日服用6 mg強的松控制病情的62歲大皰性類天皰瘡患者，因肩部多個淺表BCC而每周5次外用咪喹莫特，22 d后軀干部和雙上肢突然出現(xiàn)麻疹樣紅斑型藥疹，停藥2周后皮疹完全消退。Taylor等[17]報道1例幼年時有濕疹病史的35歲陰莖濕疣患者，外用咪喹莫特2次后引起發(fā)熱及全身多處嚴重濕疹，而用藥局部無異常，后經(jīng)氟氯西林和強的松治愈。之后患者再次嘗試使用咪喹莫特，用藥2次后濕疹再發(fā)而且伴有膿皰。Campanelli等[18]報道1例面頰部、口周扁平疣的28歲女性患者，外用咪喹莫特第1周3次，第2周開始每日1次外用于疣體部位（唇部并未用藥），用藥15 d后出現(xiàn)糜爛性唇炎；經(jīng)外用醋酸氫化可的松霜治療1周，癥狀完全消退。Yang等[19]報道1例67歲頭皮和面頰部毛發(fā)紅糠疹患者，因誤診為AK而外用咪喹莫特治療，2周后患者出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉疼痛、乏力，且皮疹迅速擴展至軀干和雙上肢，但是血細胞計數(shù)和肝功能正常；經(jīng)過26個月口服阿維A治療后逐漸緩解。Barr等[20]報道1例79歲住院患者因每日自行使用咪喹莫特治療鬢角的日光角化病而導(dǎo)致局部紅斑狼瘡樣皮損，經(jīng)兩次活檢得以確診，停藥數(shù)周后皮損消退。還有報道咪喹莫特引起休止期脫發(fā)和多形紅斑等癥狀[21-22]。

此類不良反應(yīng)的機理可能為咪喹莫特經(jīng)皮吸收后全身免疫活化，特別是在因某種原因而增加了用藥頻率時更為明顯[16-17,19]。

2 其他不良反應(yīng)

流感樣癥狀是干擾素最常見的不良反應(yīng)。由于咪喹莫特可以活化pDC等免疫細胞產(chǎn)生IFN-α等細胞因子，所以用藥后患者出現(xiàn)輕微的發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛等流感樣癥狀比較常見。應(yīng)用于動物時除了發(fā)熱、體重下降、反應(yīng)性減低以及攝水減少外，還觀察到2倍以上的脾臟腫大[5，23-25]。

Cannon等[26]回顧分析了47例咪喹莫特治療眼周AK，原位鱗癌及BCC患者。所有患者均出現(xiàn)用藥部位紅斑，15人發(fā)生結(jié)膜炎，6人感覺眼睛刺痛，1人出現(xiàn)葡萄球菌性角膜炎（外用抗生素和皮質(zhì)激素后緩解），2例發(fā)生眶隔前蜂窩織炎。所有癥狀大多比較短暫，停藥后即可恢復(fù)。

Wolfe等[27]報道咪喹莫特引起1例重癥肌無力患者病情加重。Mosher等[28]報道1例2歲患兒為治療傳染性軟疣每日外用咪喹莫特，引起發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛等全身癥狀，進而引起熱性驚厥。

在動物實驗中，咪喹莫特常常引起更嚴重的全身癥狀如脾腫大、瀕死樣外觀等，分析其原因有以下兩點：第一，小型嚙齒類動物的皮膚較人類更薄，外用藥物后透皮吸收更多。例如小白鼠皮膚吸收能力是人類皮膚的40倍[25]。第二，藥物的用量。臨床使用咪喹莫特都是嚴格遵照說明書推薦的劑量（約1 mg乳膏/平方厘米）以及頻次（每周3次）。而動物實驗中有的是口服或者靜脈給藥，有的即使是經(jīng)皮給藥，施予動物的藥量/體重比也遠遠大于臨床患者，而且每日用藥1次。

在出現(xiàn)糜爛、銀屑病加重等容易自行消退的不良反應(yīng)時，可以通過降低用藥頻率或?qū)ΠY處理的方法加以解決。而如果出現(xiàn)色素減退時，尤其是在面部，應(yīng)立即停藥并積極治療，警惕永久性色素減退的發(fā)生。

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