1例胃癌患者術(shù)后輔助化療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

宋 鑫，黃立峰（.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；2.解放軍92醫(yī)院藥械科，福建 南平 353000）

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除是胃癌治療的首選。對(duì)于可手術(shù)的患者，術(shù)后輔助化療已成為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1]。然而，胃癌術(shù)后輔助化療方案的選擇，到目前為止尚沒有可以推薦的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，仍采取以鉑類或者氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案。由于紫杉醇類藥物在胃癌化療方面療效明顯，其單藥一線還是二線治療有效率均在15%～24%，為紫杉醇類藥物加入聯(lián)合化療方案提供了依據(jù)[2]。雖然化療是目前腫瘤治療的主要方法，但化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)常常是化療失敗的重要因素，因此，實(shí)施有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)在防治化療藥物不良反應(yīng)中有著積極的作用。本文通過闡述1例行多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶方案術(shù)后輔助化療的胃癌患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)的全過程，探討臨床藥師如何做好化療患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，為患者的用藥安全和治療效果提供保障。

1 病例概況

患者，女，53歲，體表面積1.49 m2，因反復(fù)上腹部悶痛2月，伴黑便數(shù)次入院就診，胃鏡診斷為賁門及高位胃體占位，行根治性胃切除術(shù)，術(shù)后病理：胃賁門小彎側(cè)潰瘍型印戒細(xì)胞癌，臨床分期：T4N1M0ⅢB期。既往已行“多西他賽100 mg，d1+ 替吉奧60 mg，bid，d1-14/Q21d”（DX）方案三周期化療，并配合腹腔灌注化療，期間出現(xiàn)患者自覺難以忍受的疲勞反應(yīng)及四肢色素沉著明顯、手足綜合征的不良反應(yīng)?，F(xiàn)入院行第四周期化療。近1月來，精神、飲食、睡眠尚可，大小便正常，體重?zé)o明顯改變。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后，一般狀況較好（KPS評(píng)分80），輔助檢查提示血、尿、糞三大常規(guī)大致正常，生化指標(biāo)基本合格，擬行第四周期術(shù)后輔助化療?；颊咦栽V對(duì)化療引起四肢色素沉著明顯的毒副反應(yīng)難以接受，考慮系長(zhǎng)期服用替吉奧所致。綜合考慮患者情況，醫(yī)生降低氟尿嘧啶藥物劑量，調(diào)整化療方案為“多西他賽100 mg，d1+ 氟尿嘧啶750 mg，CIV/q 24 h，d1-5+ 亞葉酸鈣200 mg，d1-5/Q21d”?；煹?天，患者訴疲乏明顯，食欲不振。查血常規(guī)：粒細(xì)胞1.84×109·L-1，血紅蛋白87.0 g·L-1，立即給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液150 μg進(jìn)行升白治療。

化療結(jié)束第2天，患者發(fā)熱（38.6 ℃），訴上腹部疼痛，咽部腫痛，疲乏加重。查體：咽部黏膜潰爛。行咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)。查血常規(guī)：粒細(xì)胞0.41×109·L-1，血紅蛋白84.0 g·L-1。增加重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液的劑量，將給藥頻次調(diào)整為每日兩次，加大升白治療力度，并給予左氧氟沙星抗感染和對(duì)癥處理。2 d后復(fù)查血常規(guī)，C-反應(yīng)蛋白74.0 mg·L-1，血沉32.0 mm·L-1，粒細(xì)胞0.49×109·L-1。咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果回報(bào)：聚團(tuán)腸桿菌，敏感藥物為氨芐西林、頭孢噻肟、環(huán)丙沙星等，對(duì)頭孢唑啉耐藥。繼續(xù)使用左氧氟沙星抗感染?；熃Y(jié)束第6天，患者病情好轉(zhuǎn)。查血常規(guī)：粒細(xì)胞8.5×109·L-1，血紅蛋白79.0 g·L-1。停升白治療，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，出院。

2.1 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：化療藥物不良反應(yīng)的預(yù)防

根據(jù)NCCN的推薦，多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶的化療方案具有預(yù)防抗嘔吐治療的指征，應(yīng)使用5-HT3受體拮抗劑—鹽酸格拉司瓊注射液預(yù)防嘔吐，泮托拉唑鈉抑制胃酸分泌。通過采取積極的制酸、止吐措施，患者在整個(gè)化療過程中未見明顯胃腸道毒副反應(yīng)。多西他賽為紫杉醇類藥物，容易引起過敏反應(yīng)和液體潴留綜合征，化療前給予地塞米松和西咪替丁積極預(yù)防，同時(shí)，予以心電監(jiān)護(hù)，觀察有無過敏反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于化療可能出現(xiàn)的骨髓抑制作用，積極觀察患者有無疲勞，定期檢查血常規(guī)，根據(jù)白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少情況給予對(duì)癥治療。

2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：化療引起Ⅳ度骨髓抑制的對(duì)癥治療

骨髓抑制是化療中最常見的毒性反應(yīng)，特別是反復(fù)多次化療的患者，更容易引起白細(xì)胞降低[3]。本病例中，患者既往已行三周期術(shù)后輔助化療，骨髓儲(chǔ)備功能較差，本次化療結(jié)束，白細(xì)胞下降明顯，應(yīng)當(dāng)采取積極的升白治療措施。在藥物監(jiān)護(hù)方面，應(yīng)當(dāng)從升白治療的用藥時(shí)間、給藥劑量和停止升白治療的時(shí)間上進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。

患者化療結(jié)束當(dāng)天出現(xiàn)疲乏、食欲不振，查血常規(guī)提示：粒細(xì)胞1.84×109·L-1，為Ⅰ度骨髓抑制，立即采取升白治療。參考ASCO的rhG-CSF臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2005）和國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)[4]，臨床藥師建議升白藥促粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）應(yīng)在化療完全結(jié)束48 h后應(yīng)用。如果化療結(jié)束即開始使用，化療藥物未完全代謝，應(yīng)用rhG-CSF刺激后增加的中性粒細(xì)胞很快會(huì)被化療藥物破壞，非但不能減輕化療藥物對(duì)骨髓造血功能的抑制，還會(huì)加重對(duì)骨髓儲(chǔ)備功能的損傷。但考慮到患者既往化療骨髓抑制較為明顯的情況，醫(yī)生未予采納?；熃Y(jié)束第2天，患者血常規(guī)提示：粒細(xì)胞0.41×109·L-1，為Ⅳ度骨髓抑制，建議增加升白藥的給藥頻次，由每日1次調(diào)整為每日2次，并每天復(fù)查血常規(guī)，嚴(yán)密觀察血象變化，采取保護(hù)性隔離措施，加用空氣消毒機(jī)，防止感染的發(fā)生。另外，要告知患者注意休息，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，多進(jìn)食高蛋白、高熱量、高維生素的食物，病房要定期通風(fēng)，保持空氣新鮮，特別需要注意保暖，防止感冒?；熃Y(jié)束后第6天，患者血象恢復(fù)正常，建議及時(shí)停止升白治療，防止長(zhǎng)期使用出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

2.3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：化療結(jié)束患者發(fā)熱的治療監(jiān)護(hù)

患者化療結(jié)束后出現(xiàn)輕度發(fā)熱癥狀，查血常規(guī)提示為Ⅳ度骨髓抑制，判斷此次發(fā)熱可能是化療引起的缺粒性發(fā)熱，除進(jìn)行必要的粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療外，還需給予抗菌藥物預(yù)防感染，采取保護(hù)性隔離，進(jìn)行相應(yīng)的支持治療。對(duì)于化療后嚴(yán)重粒細(xì)胞減少階段繼發(fā)的感染主要為G-菌感染[5]，多為大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、綠膿桿菌等，建議選擇β-內(nèi)酰胺類（廣譜青霉素或2、3代頭孢菌素）、氨基糖苷類、喹諾酮類藥物進(jìn)行抗感染治療，及時(shí)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，為經(jīng)驗(yàn)治療提供依據(jù)。醫(yī)囑給予左氧氟沙星注射液400 mg，qd，ivgtt，同時(shí)進(jìn)行咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)。臨床藥師密切關(guān)注患者發(fā)熱情況，定時(shí)做好體溫監(jiān)測(cè)。咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)回報(bào)為聚團(tuán)腸桿菌，聚團(tuán)腸桿菌為條件致病菌，在正常人腸道、上呼吸道偶可發(fā)現(xiàn)，多導(dǎo)致免疫功能低下患者的機(jī)會(huì)性感染，如早產(chǎn)兒和新生兒、燒傷、多發(fā)性創(chuàng)傷、腫瘤患者及應(yīng)用大劑量激素等患者的感染[6-7]。本病例患者由于化療引起Ⅳ度骨髓抑制，并伴發(fā)熱，加上腫瘤患者自身免疫功能低下，是聚團(tuán)腸桿菌的易感人群。囑患者每日進(jìn)行口腔護(hù)理，飯后用0.9%氯化鈉注射液漱口，給予靜滴脂肪乳、氨基酸進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)，提高患者免疫力，防止機(jī)會(huì)致病菌引起感染，同時(shí)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果繼續(xù)給予左氧氟沙星抗感染治療?；熃Y(jié)束第6天，患者體溫恢復(fù)正常，?？垢腥局委?。

2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：化療引起口腔黏膜炎的治療監(jiān)護(hù)

口腔黏膜增殖活躍，易受化療藥物影響而導(dǎo)致潰瘍。患者化療結(jié)束后出現(xiàn)咽部黏膜潰爛，考慮由氟尿嘧啶引起。黏膜炎引發(fā)的劇烈疼痛會(huì)使患者營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入減少，正常的飲食受到很大的影響，從而給治療帶來負(fù)面影響，而且損傷的口腔黏膜表面容易為細(xì)菌提供適宜的生長(zhǎng)環(huán)境，如果細(xì)菌進(jìn)入血液循環(huán)可能引起全身感染，出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥[8]。因此，化療后出現(xiàn)的黏膜炎，需要給予密切監(jiān)護(hù)和用藥指導(dǎo)，防止引起嚴(yán)重的口腔黏膜壞死[9]。囑患者保持口腔清潔，利用溫和的口腔沖洗劑如0.9%氯化鈉注射液漱口，每日3～4次，不要使用牙刷，而用棉簽輕輕擦洗口腔牙齒；如感覺疼痛劇烈時(shí)，可用2%利多卡因15 mL含漱2 min；口腔局部要使用黏膜保護(hù)劑如硫糖鋁混懸液，促進(jìn)創(chuàng)面的愈合，并告知患者用藥時(shí)要慢慢吞咽，用藥后不要喝水，要讓藥物均勻的在黏膜表面形成保護(hù)膜。另外，由于口腔疼痛會(huì)影響進(jìn)食，患者可進(jìn)食流汁，如稀飯、牛奶、果汁等易于吞咽的食物，不宜吃過冷、過熱、過硬的食物，以免損傷口腔黏膜。同時(shí)，為了保證患者體力和營(yíng)養(yǎng)的需要，要配合腸外補(bǔ)充脂肪乳、氨基酸及維生素等，從而改善營(yíng)養(yǎng)狀況，增強(qiáng)自身的抵抗力。

3 討論

本病例為胃惡性腫瘤術(shù)后輔助化療的患者，由于化療引起皮膚色素沉著明顯的毒副作用，患者表示難以接受，醫(yī)生給予化療方案的調(diào)整，采取低劑量的氟尿嘧啶聯(lián)合多西他賽化療。該患者前三周期化療結(jié)束出現(xiàn)皮膚色素沉著明顯的毒副作用，系口服替吉奧所致。一項(xiàng)對(duì)腫瘤患者進(jìn)行的人體藥動(dòng)學(xué)研究[10]指出，替吉奧以標(biāo)準(zhǔn)劑量口服，實(shí)際作用模式與靜脈內(nèi)連續(xù)輸注氟尿嘧啶十分相似。而手足綜合征、皮膚色素沉著、口炎等則與氟尿嘧啶連續(xù)輸注方案有關(guān)。因此，將連續(xù)口服替吉奧兩周的方案調(diào)整為靜滴低劑量的氟尿嘧啶可能對(duì)皮膚色素沉著的毒副反應(yīng)予以改善。但是，替吉奧膠囊是一種復(fù)方制劑，其活性成分是替加氟，是氟尿嘧啶的一種口服前體藥物，與氟尿嘧啶相比，無嚴(yán)重的骨髓抑制毒副作用，更換方案有可能增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)行密切關(guān)注。

化療結(jié)束后，患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，并出現(xiàn)發(fā)熱、口腔黏膜炎以及感染等嚴(yán)重毒副作用。整個(gè)治療過程中，臨床藥師能深入了解醫(yī)生制定該治療方案的意義，根據(jù)患者的治療情況評(píng)估潛在的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)制定相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃并付諸實(shí)施。當(dāng)患者出現(xiàn)一系列毒副反應(yīng)后，臨床藥師密切配合醫(yī)生監(jiān)測(cè)患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，在升白治療、抗感染藥物選擇及黏膜炎對(duì)癥治療等方面積極提出建議，協(xié)助制訂方案，對(duì)患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)和日常護(hù)理，提高藥物的療效，同時(shí)減少患者的痛苦，對(duì)病人的治療取得了積極的效果。

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