激活素A及其信號(hào)傳導(dǎo)通路與動(dòng)脈粥樣硬化

寧亞媛，賈德軍，王 冰，陳麗娟＊

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院1.心血管內(nèi)科；2.電診科，吉林 長春 130041）

激活素A及其信號(hào)傳導(dǎo)通路與動(dòng)脈粥樣硬化

寧亞媛1，賈德軍2，王 冰1，陳麗娟1＊

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院1.心血管內(nèi)科；2.電診科，吉林 長春 130041）

＊通訊作者

1 激活素的生物學(xué)作用

激活素（Activin）屬于轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor，TGF-β）超家族成員之一。它是一種二聚體糖蛋白，是由βA、βB兩個(gè)亞基通過二硫鍵連接而成，分別為 Activin A（βA 、βA），Activin B（βB 、βB），Activin AB（βA、βB）。Activin具有廣泛的組織來源，具有刺激垂體前葉腺細(xì)胞促性腺激素分泌的作用，它參與多種細(xì)胞的增殖、分化過程。同時(shí)，Activin在組織修復(fù)、炎癥性疾病中發(fā)揮重要的作用。Activin發(fā)揮其生物學(xué)作用主要是通過Activin信號(hào)傳導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的，激活素受體（Activin receptor，ActR）屬于絲氨酸／蘇氨酸激酶型受體，ActR可分為I型受體及Ⅱ（ⅡA、ⅡB）型受體。其在激活素的信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。Activin與Ⅱ型受體結(jié)合，使Ⅱ型受體活化，活化的Ⅱ型受體可進(jìn)一步招募Ⅰ型受體，并使Ⅰ型受體磷酸化，并進(jìn)一步通過磷酸化的Ⅰ型受體把信號(hào)傳遞給Smad2／3分子，通過Smad4分子作用于細(xì)胞核，激活靶基因啟動(dòng)子，引起基因表達(dá)和一系列的信號(hào)應(yīng)答［1］。

2 激活素受體相互作用蛋白（ARIPs）

Activin具有多種生物學(xué)及組織學(xué)作用，Activin的這種特異性可能與細(xì)胞內(nèi)特異性的信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。Shoji［2］等于2000年首次發(fā)現(xiàn)了一種新的PDZ蛋白，它可以和ActRII相互作用，將其命名為激活素受體相互作用蛋白1（ARIP1），為Activin生物學(xué)及組織學(xué)特異性的研究開辟了一個(gè)新的方向。ARIP1可特異結(jié)合ActRII，可抑制受體后細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)作用。在隨后的研究中，柳忠輝等［3－5］采用酵母雙雜交的方法相繼發(fā)現(xiàn)了一組新的ARIP蛋白家族成員，即 ARIP2、3、4、5，ARIP蛋白家族成員逐漸增多，針對(duì)其生物學(xué)作用的研究也逐漸開展起來。ARIPs家族蛋白作為Smad蛋白上游信號(hào)調(diào)控蛋白，已經(jīng)成為Activin A信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要的調(diào)節(jié)蛋白。

3 激活素A與炎癥

激活素A（Activin A）作為一種炎癥因子，在細(xì)胞受損修復(fù)，細(xì)胞的分化和凋亡，炎癥如炎性腸病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、敗血癥、咽炎以及很多病理過程如致癌，肝臟、肺組織、腎臟以及心肌纖維化過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用［5，6］。近年來的研究顯示，在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞上均發(fā)現(xiàn)有激活素 A表達(dá)［7，8］。Activin A是炎癥反應(yīng)的重要成份，研究［9］發(fā)現(xiàn)，“脂多糖（LPS）刺激后小鼠血清中Activin A的含量迅速增高，應(yīng)用激活素結(jié)合蛋白卵泡抑素（FS）治療后，血清中 TNF－α、IL-Iβ、IL-6等分泌減少，提示Activin可調(diào)節(jié)許多重要的前炎癥因子的釋放。另外，給予小鼠致死量的LPS后應(yīng)用10g FS可阻斷Activin的作用，使小鼠的存活率增高，這說明Activin在炎癥反應(yīng)中具有重要作用，阻斷Activin可用于炎癥性疾病的治療。柳忠輝［10，11］等研究發(fā)現(xiàn)，Activin A 在 體 內(nèi) 外 均 具 有 促進(jìn)巨噬細(xì)胞IL-1β、IL-6、TNF-α、NO 等的釋放并促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬及吞飲活性的作用，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Activin A能夠顯著提高纖維母細(xì)胞系L929細(xì)胞NO、TNF-α分泌水平，促進(jìn)L929細(xì)胞吞飲活性以及纖維連結(jié)蛋白（FN）表達(dá)，Activin A可上調(diào)Ⅱ型巨噬細(xì)胞（M2）標(biāo)志精氨酸酶1的表達(dá)。以上研究提示Activin A是一種促炎癥因子，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞以及纖維母細(xì)胞系L929細(xì)胞活化，并且Activin A可能通過增強(qiáng)具有調(diào)節(jié)作用的Ⅱ型巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，增加其吞噬活性。

4 激活素A與動(dòng)脈粥樣硬化

AS的炎癥機(jī)制逐漸被接受，Activin A可促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，具有促炎活性，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Activin A與AS的發(fā)生、發(fā)展及斑塊穩(wěn)定性有關(guān)。在AS形成過程中伴隨大量炎癥因子的釋放，IL-1、TNF-α、LPS等炎癥因子又可上調(diào) Activin A mRNA的表達(dá)，Activin A與炎癥因子共同作用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，可促進(jìn)斑塊的進(jìn)展，降低斑塊的穩(wěn)定性。Marten［12］等發(fā)現(xiàn)在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處可見激活素A表達(dá)。PawLowski等發(fā)現(xiàn)離體時(shí)Activin可刺激SMC增殖，有利于AS形成。研究發(fā)現(xiàn)AS形成早期新生內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞中即有Activin A表達(dá)，尤其在新生平滑肌豐富的區(qū)域顯著升高，并檢測到Activin A生物活性的存在，尤其是進(jìn)展中的粥樣病變血管。Toru Miyoshi等研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死（AMI）患者（PCI前）血清Activin A水平與穩(wěn)定型心痛者和健康組比較顯著升高，且AMI患者血清Activin A水平與CK和CK-MB峰值關(guān)系密切。另外，近年來有研究［13，14］顯示：經(jīng)冠脈造影診斷的冠心病患者中冠心病組Activin A水平高于健康對(duì)照組，且ACS組Activin A水平較穩(wěn)定性心絞痛組高，提示Activin A與冠心病危險(xiǎn)程度有關(guān)。ACS的基本病理變化是易損斑塊，ACS組Activin A濃度高于穩(wěn)定性心絞痛組，提示Activin A水平與斑塊的穩(wěn)定的程度是呈負(fù)相關(guān)的。冠心病患者血清中Activin A水平增高，且冠狀動(dòng)脈斑塊越不穩(wěn)定其增高水平越明顯，提示Activin A與AS進(jìn)程及斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)。綜上所述，Activin A的信號(hào)傳導(dǎo)通路與AS病變的形成有關(guān)。

5 激活素A與纖維化

纖維化（Fibrosis）是指在一個(gè)器官或組織為修復(fù)或反應(yīng)過程而過度地形成纖維結(jié)締組織的過程。組織纖維化可以累及人體幾乎所有的器官和系統(tǒng)，包括心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，腎臟、胰腺、骨髓等都可能發(fā)生組織纖維化。Activin A參與多種組織、器官的纖維化進(jìn)程，有研究顯示Activin A參與肺纖維化、胰腺纖維化及腎小管間質(zhì)纖維化的形成［15］。研究［10，11］顯示Activin A可通過刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞系L929細(xì)胞，使之活化并釋放各種炎癥介質(zhì)，F(xiàn)N表達(dá)增高。提示Activin A主要是通過促進(jìn)纖維細(xì)胞活化，釋放炎性介質(zhì)及產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)成分，參與組織纖維過程。巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生TGF-β及多種前纖維化因子參與心肌纖維化的形成過程。TGF-β是導(dǎo)致纖維化的重要因子，其可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型，激活成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞，而后者又表達(dá)TGF－β及其他前纖維化因子，纖維化過程自我放大，導(dǎo)致病變逐漸進(jìn)展。在高血壓、心衰、冠心病等病理過程中均存在心肌及血管重塑，Activin A可參與這些病理過程并發(fā)揮重要作用。例如，Activin A在心衰患者的心肌重塑過程中具有重要作用［16］，在心肌梗死（MI）動(dòng)物模型中，Activin A具有促進(jìn)間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖和活化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的分泌。一定程度的Activin表達(dá)上調(diào)有助于組織損傷的修復(fù)，然而其過長或過量表達(dá)與纖維化形成有關(guān)。在AS的發(fā)病過程中，纖維化也參與其中，促進(jìn)AS進(jìn)展，而ARIP2通過負(fù)向調(diào)節(jié)Activin A的作用，具有潛在的抗纖維化作用。有可能通過抗纖維化作用發(fā)揮抗AS作用。

綜上所述，調(diào)節(jié)Activin A信號(hào)傳導(dǎo)通路具有潛在的抗炎、抗纖維化及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，有望為動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供一種新的方法。

［1］Tsuchida K，Nakatani M，Matsuzaki T，et al.Novel factors in regulation of activin signaling［J］.Mol Cell Endocrinol，2004，225：1.

［2］Shoji H，Tsuchida K，Kishi H，et al.Identification and characterization of a PDZ protein that interacts with activin typeⅡreceptors［J］.J Biol Chem，2000，275：5485.

［3］Liu ZH，Tsuchida K，Matsuzaki T，et al.Characterization of isoforms of activin receptor-interacting protein 2that augment activin signaling［J］.J Endocrinol 2006，189：409.

［4］Cui X，Tai G，Zhang H，et al.Cloning of the full-length gene of activin receptor-interacting protein 2aand characterization of its interaction with ActRIIA［J］.Progress in Natural Science，2007，17（2）：172.

［5］張紅軍，臺(tái)桂香，楊 清，等.小鼠激活素受體相互作用蛋白5的基因克?。跩］.中國生物制品學(xué)雜志，2007，20（1）：37.

［6］Zhang XJ，Li Y，Tai GX，et al.Effects of activin A on the activities of mouse peritoneal macrophages［J］.Cell Mol Immunology，2005，2（1）：63.

［7］Ebert S，Zeretzke M，Nau R ＆ Michel U.Microglial cells and peritoneal macrophages release activin A upon stimulation with Toll-like receptor agonists［J］.Neuroscience Letters，2007，413：241.

［8］Robson NC，Phillips DJ，McAlpine T，et al.Activin-A：a novel dendritic cell-derived cytokine that potently attenuates CD40ligand-specific cytokine and chemokine production［J］.Blood，2008，111：2733.

［9］Kristian L，Jones，Ashley Mansell，et al.Activin A is a critical component of the inflammatory response，and its binding protein，follistatin，reduces mortality in endotoxemia［J］.PNAS，2007，104：16239.

［10］張學(xué)軍，張鵬宇，姚 智，等.ARIP2在小鼠巨噬細(xì)胞系RAW2647中對(duì)IL-1β分泌的抑制作用［J］.現(xiàn)代免疫學(xué)，2008，28（1）：62.

［11］霍德勝，楊 煜，王軼楠，等.激活素A對(duì)L929細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)作用［J］.中國生物制品學(xué)雜志，2009，22（1）：14.

［12］Marten A，Engelse，Jolanda M，et al.Human activin-A is expressed in the atherosclerotic lesion and promotes the contractile phenotype of smooth muscle cells［J］.Circ Res，1999，85：931.

［13］劉利宏，曹 華，高大中.冠心病患者PCI術(shù)后血清ACT-A水平的變化［J］.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2009，35（6）：418.

［14］劉利宏，高大中.激活素A在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用［J］.國際心血管病雜志，2007，113.

［15］Yamashita S，Maeshima A，Kojima I，et al.Activin A is a potent Activator of Renal Interstitial Fibroblasts［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15（1）：91.

［16］Arne Yndestad，Thor Ueland，et al.Elevated levels of activin A in heart failure：potential role in myocardial remodeling［J］.Circulation，2004，109（11）：1379.

1007－4287（2012）11－2145－03

吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（200705253）

2011－07－14）