支氣管哮喘的影像學(xué)診斷進(jìn)展

鄒利光 戚躍勇

支氣管哮喘(bronchial asthma，以下簡稱哮喘)是由多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的氣道慢性炎癥和高反應(yīng)性疾病。在易感者中此種炎癥可引起喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀反復(fù)發(fā)作，并常伴有廣泛而多變的肺內(nèi)氣流受限，疾病發(fā)作可自然緩解或經(jīng)治療緩解［1-3］。哮喘是常見的慢性氣道疾病，各年齡段均可發(fā)病，未控制的患者可嚴(yán)重影響日常生活，甚至可能是致命性的。哮喘診斷面臨的困難是缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，特征性臨床表現(xiàn)和不同程度的氣道阻塞/氣道高反應(yīng)性可提供足夠的診斷依據(jù)。許多研究表明規(guī)范化的診斷和治療，特別是長期管理對提高哮喘的控制水平、改善患者生活質(zhì)量有重要作用，影像學(xué)檢查診斷對疾病評估和疾病監(jiān)測亦有重要價(jià)值。

一、哮喘的病理基礎(chǔ)

哮喘的發(fā)病原因錯(cuò)綜復(fù)雜，但主要包括兩個(gè)方面，即哮喘患者的體質(zhì)和環(huán)境因素。患者的體質(zhì)包括遺傳素質(zhì)、免疫狀態(tài)、精神心理狀態(tài)、內(nèi)分泌和健康狀況等主觀條件，是患者易感哮喘的重要因素。環(huán)境因素包括各種變應(yīng)原、刺激性氣體、病毒感染、居住地區(qū)、居室條件、職業(yè)因素、氣候、藥物、運(yùn)動(過度通氣)、食物以及食物添加劑、飲食習(xí)慣、社會因素、甚至經(jīng)濟(jì)條件等均可能是導(dǎo)致哮喘發(fā)生發(fā)展的重要原因。

早期關(guān)于哮喘的病理學(xué)研究認(rèn)為，支氣管平滑肌的痙攣和肥大細(xì)胞是引起哮喘的主要病理學(xué)改變。近年來的研究結(jié)果認(rèn)為，無論在發(fā)病機(jī)制方面，還是在影響氣道通氣方面，氣道炎癥以及炎癥誘發(fā)的氣道重塑比平滑肌痙攣可能更為重要。大、中支氣管軟骨環(huán)的環(huán)狀支撐力可大大限制氣道平滑肌的痙攣效應(yīng)，但在細(xì)小支氣管，氣道平滑肌的痙攣可以誘發(fā)較為明顯的支氣管狹窄［3-5］。一般認(rèn)為哮喘患者的氣道炎癥以小氣道為主，也有研究報(bào)道，哮喘患者的氣道炎癥可以存在于從大氣道至小氣道的20多級支氣管直至肺泡，提示了哮喘的氣道炎癥是廣泛而彌漫性的，可以累及整個(gè)氣道，通常越靠近管腔的組織層面，其炎癥損傷就越嚴(yán)重，因此氣道上皮往往是炎癥損傷最為嚴(yán)重的。

臨床上通常將直徑小于2 mm的小細(xì)支氣管稱為小氣道(small airway)，也稱外周氣道。支氣管樹的分布特點(diǎn)，決定了分級越高，管徑越細(xì)，總截面積卻大大增加。小氣道具有氣流阻力小，但易阻塞的特點(diǎn)。在平靜吸氣時(shí)，空氣進(jìn)入狹窄的鼻咽部，產(chǎn)生渦流。到氣管、大支氣管分叉處，渦流更明顯，氣道阻力上升，隨著支氣管分支越細(xì)，到了7級以下的小氣道部分時(shí)，管徑總截面的面積迅速增加，空氣分散形成層流，氣流阻力驟然下降，使吸入的空氣均勻地分布到所有的肺泡。由于小氣道已無軟骨支持，管腔通暢性不象軟骨性氣道，易于受胸腔壓力變化的影響。故當(dāng)小氣道有炎癥或痰液阻塞、或當(dāng)氣道外壓大于氣道內(nèi)壓時(shí)，很容易造成閉合、萎陷。阻塞性肺部疾病，如支氣管炎、肺氣腫等，主要表現(xiàn)為小氣道病變導(dǎo)致的病理生理改變，而哮喘更多是氣道結(jié)構(gòu)的損傷［5］。

哮喘患者在長期氣道炎癥的基礎(chǔ)上發(fā)展為難以逆轉(zhuǎn)的氣道重塑(airway remodeling)。氣道重塑以氣道慢性炎癥為基礎(chǔ)，是氣道炎癥慢性化發(fā)展的必然結(jié)果，由于氣道長期持續(xù)性的炎癥反復(fù)發(fā)作，反復(fù)修復(fù)，結(jié)果導(dǎo)致組織增生而發(fā)生重塑。所謂氣道重塑是指氣道壁結(jié)構(gòu)的變化，包括上皮損傷，上皮下膠原蛋白沉積，平滑肌細(xì)胞肥大增生，上皮下纖維變性增生和新生血管增多［6-8］。氣道重塑主要發(fā)生在成年哮喘患者，大多數(shù)成人慢性哮喘患者均可產(chǎn)生不同程度的氣道重塑，兒童哮喘較為少見［9-10］。氣道上皮的炎性損傷-修復(fù)-再損傷-再修復(fù)所導(dǎo)致的氣道重塑可能是哮喘發(fā)展成難治性哮喘的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。氣道重塑的發(fā)生機(jī)制與氣道內(nèi)炎性細(xì)胞釋放的炎癥促進(jìn)因子和生長因子有關(guān)，此外，基因表達(dá)、其他細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)也參與了氣道重塑。氣道重塑在臨床上可表現(xiàn)出不可逆性或可逆性差的氣道通氣功能障礙和氣道高反應(yīng)性，同時(shí)仍可以出現(xiàn)遲發(fā)相哮喘反應(yīng)的特征。

二、哮喘的影像學(xué)診斷

1．胸部X線平片:哮喘早期，在發(fā)作時(shí)可見兩肺透亮度增加、呈過度充氣狀態(tài)，在緩解期多無明顯異常。疾病反復(fù)發(fā)作，胸部X線平片可出現(xiàn)異常表現(xiàn)，主要為肺過度膨脹、支氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張、一過性肺動脈高壓等［11-12］。肺過度膨脹在哮喘患者較常見，約見于25%的患者，表現(xiàn)為肺容積增大、透光度增強(qiáng)，但在無合并肺氣腫的患者中，很少見到有顯著的肺過度膨脹，有的哮喘患者肺體積正?；蚩s小。支氣管壁增厚也較為常見，約半數(shù)患者可見支氣管壁增厚，但是支氣管壁增厚也見于慢性阻塞性肺疾病等其他氣道疾病。支氣管擴(kuò)張不常見，可有輕度的小支氣管黏液嵌塞。由于胸部X線平片表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，單純胸部X線平片一般不作出哮喘的診斷，必須結(jié)合臨床。對哮喘急性發(fā)作的診斷，X線平片的作用也是有限的，X線平片表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度和可逆性無明顯相關(guān)性。胸部X線平片的作用在于除外有無合并癥，胸部X線平片可檢查的哮喘常見合并癥為肺部感染、肺不張、縱隔積氣和氣胸等，尤其是對于重癥哮喘，氣胸是嚴(yán)重并發(fā)癥。

2．CT檢查:哮喘患者胸部CT可表現(xiàn)正常，也可表現(xiàn)為肺過度膨脹、支氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張等。高分辨CT(high resolution CT，HRCT)能更加敏感地反映早期病變和細(xì)微病變。哮喘患者肺部異常CT表現(xiàn)可歸納為肺通氣/灌注異常和支氣管改變兩個(gè)方面［12-13］。肺通氣/灌注異常表現(xiàn)為肺過度膨脹、馬賽克低密度影、呼氣相局限性空氣潴留等。支氣管改變包括支氣管擴(kuò)張、支氣管變細(xì)、支氣管壁增厚、黏液嵌塞、小葉中心型支氣管異常等。肺過度膨脹是指支氣管阻塞遠(yuǎn)端肺內(nèi)空氣殘留增多，由于肺內(nèi)空氣潴留導(dǎo)致肺過度膨脹，呼氣時(shí)支氣管腔更加狹窄導(dǎo)致呼出氣流受阻而致肺實(shí)質(zhì)過度充氣，其本質(zhì)反映的是小氣道的狹窄。馬賽克低密度影表現(xiàn)為肺內(nèi)斑片狀不均勻低密度區(qū)，可由于小氣道阻塞、空氣潴留和不均勻灌注所致。哮喘患者吸氣相HRCT 18% ～31%的患者可顯示局限性或彌漫性肺透光度增強(qiáng)，呼氣相HRCT可顯示斑片狀不均勻分布的空氣潴留征。約50%哮喘患者可見累及一個(gè)以上肺段的空氣潴留，吸氣相和呼氣相對比觀察可顯示輕微或彌漫性空氣潴留，僅3種CT表現(xiàn)在哮喘的發(fā)生率明顯高于正常人:支氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張和呼氣相空氣潴留。

正常支氣管橫徑一般不超過伴行的肺動脈橫徑，支氣管擴(kuò)張時(shí)，支氣管橫徑/肺動脈橫徑比＞1。Grenier等［14］報(bào)道28．5%的哮喘患者有支氣管擴(kuò)張，主要累及亞段和外周細(xì)小支氣管。由于肺內(nèi)局部空氣貯留而致低氧性肺血管收縮，肺動脈管徑相對變小，診斷輕度支氣管擴(kuò)張時(shí)要特別謹(jǐn)慎。支氣管變細(xì)可見于哮喘急性發(fā)作時(shí)。實(shí)驗(yàn)動物和臨床病例研究表明，在組胺或乙酰膽堿誘發(fā)的支氣管痙攣發(fā)作前和發(fā)作期，HRCT檢查顯示，哮喘急性發(fā)作時(shí)小支氣管管徑顯著減小。支氣管壁增厚在哮喘的發(fā)生率報(bào)道不一，約16%～92%的病例有支氣管管壁增厚，支氣管壁增厚程度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。Awadh等［15］測量正常人與哮喘患者支氣管管壁厚度與支氣管外徑比(T/D)，結(jié)果表明發(fā)作期嚴(yán)重哮喘患者 T/D比為0．27，顯著高于輕微哮喘患者(0．25)和正常人(0．23)。支氣管黏液嵌塞表現(xiàn)為支氣管內(nèi)實(shí)性軟組織密度影充填，約見于21%的哮喘病例，經(jīng)治療后可消失。10%～21%的患者出現(xiàn)小葉中心分支樣或結(jié)節(jié)樣陰影，有時(shí)表現(xiàn)為樹芽征。樹芽征是小氣道遠(yuǎn)端由于炎性刺激致黏膜水腫，腺體分泌過多，同時(shí)又無法及時(shí)清除，長期積聚而成。其可使小氣道擴(kuò)張，表現(xiàn)為線樣或點(diǎn)狀外周高密度影，其本質(zhì)反映的是小氣道及其周邊的炎性改變及小氣道狹窄阻塞。

三、哮喘臨床表型的影像學(xué)評價(jià)

哮喘作為一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，病理生理改變和臨床表現(xiàn)同樣具有多樣性。近年來，人們對哮喘的表現(xiàn)和治療反應(yīng)的異質(zhì)性認(rèn)識不斷增加，從哮喘的不同角度進(jìn)行觀察并歸納出多種臨床和炎癥表型?，F(xiàn)有的哮喘分類主要依據(jù)是疾病病因、疾病的控制水平與嚴(yán)重程度，這些分類往往不能很好地反映哮喘的異質(zhì)性。2009版的哮喘防治指南(global initiative for asthma，GINA)首次引入了表型(phenotypes)的定義，并提出基于表型的分類有助于指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后［1，16］。雖然指南并沒有明確作出哮喘表型的分類，但這足以顯示出學(xué)界對哮喘表型分類的關(guān)注。目前研究較多的是通過痰液檢查分析的炎癥表型。嗜酸性粒細(xì)胞和非嗜酸性粒細(xì)胞表型的患者對于吸入糖皮質(zhì)激素有不同的反應(yīng)，在臨床上對于重癥哮喘患者確認(rèn)炎癥表型有重要價(jià)值。這些臨床表型分類體現(xiàn)了哮喘的異質(zhì)性，并顯示出表型之間在病理生理機(jī)制上的差異。早期GINA根據(jù)癥狀水平、氣流受限和肺功能改變將哮喘患者分為4類:間斷性、輕度持續(xù)性、中度持續(xù)性、重度持續(xù)性。但是，哮喘嚴(yán)重程度涉及到潛在疾病嚴(yán)重程度和對治療反應(yīng)兩個(gè)方面。哮喘可表現(xiàn)為嚴(yán)重的癥狀和氣流受阻，但低劑量藥物治療可完全控制。早期哮喘分類法的主要局限性是哮喘患者需要什么樣的治療以及對治療的反應(yīng)意義不大。目前根據(jù)哮喘患者所需治療的強(qiáng)度進(jìn)行分類，輕度哮喘指低強(qiáng)度治療能夠得到很好控制的哮喘，重度哮喘指需要高強(qiáng)度治療才能得到控制的哮喘，或高強(qiáng)度治療也不能控制的哮喘［17］。哮喘的不同表型可能對常規(guī)治療有不同的反應(yīng)。

難治性哮喘雖然只占哮喘患者的約5%，但卻占用了哮喘衛(wèi)生服務(wù)資源的一半左右，是哮喘治療中的棘手問題。大部分難治性哮喘患者在開始發(fā)病就表現(xiàn)為難治，而不是從輕癥哮喘發(fā)展而來。目前，難治性哮喘定義和分類尚無統(tǒng)一的共識，其分類主要是基于肺功能指標(biāo)第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)、呼氣峰流速(peak expiratory flow，PEF)變異率、急救藥物的使用頻率和藥物治療的反應(yīng)等。2009版GINA將經(jīng)過第4步治療(緩解藥物加2種或更多的控制藥物)仍未達(dá)到可控制水平的哮喘考慮為難治性哮喘，氣道重塑可能是哮喘發(fā)展成難治性哮喘的重要病理基礎(chǔ)［1，7］。氣道重塑的評價(jià)常采用支氣管纖維鏡活檢及肺功能實(shí)驗(yàn)的方法，但兩者對小氣道的形態(tài)和功能的判斷都具有一定的局限性。采用支氣管活檢測量支氣管壁的厚度，常因?yàn)槠交〉脑龊穸a(chǎn)生干擾，而且因其有創(chuàng)，很多患者難以接受。肺功能檢測(pulmonary functional test，PFT)只能通過患者的肺容積和肺通氣情況間接判斷患者氣道重塑情況，并且難以對發(fā)生重塑的支氣管進(jìn)行準(zhǔn)確定位。HRCT能對患者的支氣管重塑進(jìn)行無創(chuàng)性評價(jià)，并能同時(shí)評價(jià)不同部位、不同級別支氣管的重構(gòu)情況，因此其在哮喘的診斷及鑒別診斷中具有重要的臨床價(jià)值［18-20］。

Gupta等［18］報(bào)道了463例哮喘患者中的185例難治性哮喘患者HRCT支氣管檢查測量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)80%患者存在支氣管異常，表現(xiàn)為支氣管壁增厚(62%)、支氣管擴(kuò)張(40%)和肺氣腫(8%)，難治性哮喘患者年齡較大、病程較長、肺功能較差、接受較大劑量的皮質(zhì)激素治療、中性粒細(xì)胞氣道炎癥較明顯。Montaudon等［21］報(bào)道15例哮喘患者HRCT氣道測量結(jié)果，其中11例行支氣管活檢。支氣管腔內(nèi)面積(LA)、總面積(TA)、管壁面積(WA)明顯減小，而WA/LA和WA/TA增大。WA/LA和WA/TA與PFT指標(biāo)、基底膜厚度、平滑肌層面積、基底層面積、以及支氣管壁炎性細(xì)胞浸潤存在明顯相關(guān)性。Hoshino等［22］用HRCT研究了第3～5級支氣管氣道徑線與氣流受限的關(guān)系，并測量了右肺上葉尖段和下葉后基底段支氣管管壁面積和管腔面積，得出哮喘患者的氣道腔內(nèi)徑與氣流受限具有很高的相關(guān)性，越是遠(yuǎn)端支氣管(第5級支氣管)二者相關(guān)性越明顯。張旭開等［12］通過對34例哮喘患者胸部HRCT圖像分析得到相似的結(jié)果。利用氣道分析軟件Thoracic VCAR(GE Healthcare，Milwaukee，USA)對雙肺上葉尖段及亞段、雙肺下葉后底段及亞段4支支氣管進(jìn)行測量，發(fā)現(xiàn)段支氣管和亞段支氣管均表現(xiàn)為管壁厚度、壁面積和壁面積百分比增大，管腔內(nèi)徑變小，反映段支氣管和亞段支氣管存在不同程度的氣道重塑。重癥哮喘患者CT檢查氣道結(jié)構(gòu)異常很常見，所有患者均應(yīng)接受胸部HRCT檢查。

綜上所述，支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的氣道慢性炎癥和高反應(yīng)性疾病，常伴有廣泛而多變的肺內(nèi)氣流受限，疾病發(fā)作可自然緩解或經(jīng)治療緩解。影像檢查對哮喘疾病評估、疾病治療和疾病監(jiān)測有重要價(jià)值。哮喘早期，在發(fā)作時(shí)可見兩肺透亮度增加、呈過度充氣狀態(tài)，在緩解期多無明顯異常。疾病反復(fù)發(fā)作，胸部X線平片和CT檢查異常表現(xiàn)較明顯，主要為肺過度膨脹、支氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張、一過性肺動脈高壓等。氣道重塑可能是哮喘發(fā)展成難治性哮喘的重要病理改變，表現(xiàn)為段支氣管和亞段支氣管管壁厚度和壁面積增大，管腔內(nèi)徑縮小。HRCT可清晰顯示小氣道結(jié)構(gòu)，并可對氣道重塑進(jìn)行定量分析。

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