他汀類藥物應(yīng)用與新發(fā)糖尿病風(fēng)險的關(guān)系

劉洋 劉梅林

·綜述·

他汀類藥物應(yīng)用與新發(fā)糖尿病風(fēng)險的關(guān)系

劉洋 劉梅林

他汀類藥物;心血管疾病;糖尿病;β細(xì)胞;胰島素敏感性

心腦血管動脈粥樣硬化的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。多種危險因素如脂代謝紊亂、胰島素抵抗、糖尿病和高血壓會誘發(fā)和促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。這些危險因素常常共存于同一個患者，并加劇動脈粥樣硬化的發(fā)展速度［1］。而他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病的一級和二級預(yù)防中的地位穩(wěn)固［1-4］。在過去的20余年里，涉及170 000名參加者的多個臨床試驗證實服用他汀類藥物對降低心血管疾病發(fā)病率具有持久有益的作用［5］。他汀類藥物的這種效應(yīng)除與降低血膽固醇濃度相關(guān)外，還歸結(jié)于抗炎、抗氧化、修復(fù)損傷內(nèi)皮、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抗血小板、防止血栓形成等多重作用。盡管他汀類藥物治療的益處已得到公認(rèn)，但其是否會增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險，一直備受爭議。

1 臨床試驗結(jié)果和應(yīng)用建議

近年來，越來越多的臨床研究關(guān)注他汀類藥物與新發(fā)糖尿病之間的關(guān)系［6-11］。2008年發(fā)表的他汀類藥物應(yīng)用于一級預(yù)防的理由:評價瑞舒伐他汀的干預(yù)性試驗(JUPITER)顯示，瑞舒伐他汀的應(yīng)用增加了糖尿病的發(fā)病風(fēng)險［12］。Sattar等［13］對相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行薈萃分析，旨在研究他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性。檢索1994—2009年Medline、Embase和臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫中有關(guān)他汀類藥物隨機(jī)對照試驗資料，只有受試者超過1000名，試驗組和對照組隨訪時間相同并超過1年的試驗才能納入分析，有器官移植或需要血液透析者排除。采用I2統(tǒng)計分析各試驗間的差異，薈萃分析評價藥物使用與糖尿病發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。最終匹配到了13個他汀類藥物臨床試驗，91 140名受試者中4278例出現(xiàn)新發(fā)糖尿病(他汀類治療組2226例，對照組2052例)，結(jié)果顯示他汀類藥物使新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加了9%(95%CI 1．02～1．17)。此外，回歸分析顯示年齡與新發(fā)糖尿病風(fēng)險相關(guān)，年齡越大，風(fēng)險越高。但風(fēng)險增加值因缺乏基線體質(zhì)指數(shù)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度記錄而難以具體評價。該薈萃分析包含的各項試驗間無異質(zhì)性(I2=11%)。他汀類藥物持續(xù)治療4年的患者中，有225例出現(xiàn)新發(fā)糖尿病。Rajpathak等［14］對5項試驗進(jìn)行了薈萃分析，在51 619名受試者中1943例最終出現(xiàn)了新發(fā)糖尿病，風(fēng)險為13% (95%CI 1．03～1．23)。這兩項薈萃分析表明，他汀類藥物的應(yīng)用的確增加了新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，盡管這種風(fēng)險較小，而且各項試驗間差異甚微，但仍顯示與他汀類藥物的不良反應(yīng)相關(guān)，而與不同種類他汀類藥物的水溶性或脂溶性、半衰期和代謝酶無關(guān)。Culver等［15］從美國40個臨床中心篩選出161 808名絕經(jīng)后女性，隨訪發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類藥物會增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(HR1．71，95%CI1．61～1．83)，調(diào)整可能的混雜因素后，這種相關(guān)性仍然存在(HR1．48，95%CI 1．38～1．59)，且在所有他汀類藥物中皆觀察到這種效應(yīng)。最近發(fā)表的薈萃分析顯示，他汀類藥物的強(qiáng)化治療較中等劑量治療會增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，該薈萃分析納入了5個臨床試驗，共涉及32 752例非糖尿病患者，在平均隨訪4．9年后，他汀類藥物強(qiáng)化治療組有1449例新發(fā)糖尿病，而常規(guī)劑量組僅有1300例。強(qiáng)化治療后新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加了12%(OR 1．12，95%CI 1．04～1．22)，但心血管事件的發(fā)生率則相對減少(OR 0．84，95%CI0．75～0．94)［16］。

他汀類藥物應(yīng)用增加糖尿病風(fēng)險引起了廣泛關(guān)注，臨床能否預(yù)測新發(fā)糖尿病風(fēng)險，他汀類藥物治療后對糖尿病患者和非糖尿病患者的血糖水平的影響、他汀類藥物在糖尿病人群或糖尿病高危人群(如胰島素抵抗或代謝綜合征人群)中的臨床療效如何等相關(guān)問題亦接踵而至。最近1項涉及345 000例患者的臨床試驗證實，在調(diào)整了年齡、阿司匹林、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的應(yīng)用后，他汀類藥物使非糖尿病患者的空腹血糖增加了2 mg/dl (0．052 mmol/L，P＜0．0001)，使糖尿病患者的空腹血糖增加了7 mg/dl(0．18 mmol/L，P＜0．0001)［17］。Saku等［18］對匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的療效和安全性進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治療后糖化血紅蛋白輕微升高，但仍在正常范圍內(nèi)，不過隨訪時間僅16周。Sattar等［13］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類平均4年后，每1000例患者中僅1例出現(xiàn)新發(fā)糖尿病，這相較于心血管事件減少的獲益微不足道。包括18 686例糖尿病患者的14個他汀類藥物隨機(jī)試驗的薈萃分析表明，無論患者有無心血管疾病史，LDL-C每降低1 mmol/L，大血管并發(fā)癥的發(fā)生就能顯著降低21%。該分析顯示，相對危險的減少與基線LDL-C水平無關(guān)，即使治療前濃度＜2．0 mmol/L，亦能獲益［19］。因此，盡管他汀類藥物增加糖尿病風(fēng)險，但與該類藥物降低心血管事件發(fā)生的獲益相比還是很低的。值得關(guān)注的是，在JUPITER研究中，應(yīng)用他汀類藥物后，空腹血糖受損的患者心血管事件風(fēng)險也下降了34%［12］。因此，在心血管高危人群中仍應(yīng)積極使用他汀類藥物。

2 他汀類藥物誘發(fā)糖尿病的可能機(jī)制

他汀類藥物對2型糖尿病患者的胰島素敏感性影響尚存在爭議，不同的他汀藥物臨床試驗結(jié)果差異顯著，其確切藥物動力作用機(jī)制尚不十分明確。某些他汀類藥物可能通過減輕炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)血脂水平等途徑來改善胰島素敏感性，從而加強(qiáng)了在血管內(nèi)皮細(xì)胞中胰島素介導(dǎo)的一氧化氮依賴的血管舒張來改善內(nèi)皮功能，并改善高胰島素血癥，阻止血漿高胰島素對內(nèi)皮功能的進(jìn)一步損害。同時胰島素敏感性的提高有利于減輕2型糖尿病患者的高血糖，從而減輕高糖和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)皮功能損傷。Paniagua等［20］發(fā)現(xiàn)西立伐他汀(Cerivastatin)治療2型糖尿病患者3個月后，通過葡萄糖鉗夾實驗檢測顯示能夠改善胰島素敏感性。Szendroedi等［21］的研究中每天用80 mg辛伐他汀治療20例中年2型糖尿病患者，8周后顯示胰島素敏感性(葡萄糖鉗夾實驗檢測)和血漿游離脂肪酸的減少存在明顯相關(guān)性，推測高劑量辛伐他汀在體內(nèi)可通過降低游離脂肪酸來調(diào)節(jié)胰島素敏感性。但臺灣的一項研究表明，伴血脂異常的糖尿病患者服用阿托伐他汀12周后并未影響胰島素敏感性［22］。日本的研究發(fā)現(xiàn)，在服用阿托伐他汀的部分糖尿病人群中有三酰甘油控制欠佳及任意時間血糖升高的現(xiàn)象，而在普伐他汀未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象［23］。H?lschermann等［24］發(fā)現(xiàn)，普伐他汀阻止腫瘤壞死因子所誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子κB激活不是通過經(jīng)典的IkB激酶通路，而是通過對磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路的抑制作用，而胰島素抵抗恰是PI3K信號通路受損，是否還有其他的途徑影響胰島素敏感性還需要更多的研究證實。Baker等［25］最近對他汀類藥物對胰島素敏感性的影響進(jìn)行了薈萃分析，共納入16個隨機(jī)臨床試驗，涉及1146例非糖尿病患者，結(jié)果顯示他汀類藥物不影響胰島素敏感性。推測他汀類藥物的致糖尿病風(fēng)險可能與胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性受損，致胰島素分泌障礙，引起糖代謝受損相關(guān)。

2．1 他汀類藥物損傷β細(xì)胞的糖攝取、腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)產(chǎn)生和胰島素分泌

葡萄糖經(jīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運體2攝入β細(xì)胞，由葡萄糖激酶磷酸化為6磷酸葡萄糖后啟動級聯(lián)反應(yīng)，ATP依賴的鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，L型鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，致含有胰島素的微粒分泌［26］。他汀類抑制輔酶Q10(線粒體電子傳遞鏈中重要的電子載體)的合成，致ATP生成減少，胰島素分泌受抑制［27］。Nakata等［28］證明，他汀類藥物減少葡萄糖轉(zhuǎn)運體4的表達(dá)，使糖耐量受損。Chamberlain證明，他汀類藥物通過抑制異戊二烯醇的合成，減少葡萄糖轉(zhuǎn)運體4的表達(dá)。此外，膽固醇負(fù)荷抑制葡萄糖激酶(細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的限速酶)的活性，從而抑制葡萄糖誘導(dǎo)的鈣通道依賴的胰島素分泌［29］。血漿來源的LDL-C，在他汀類藥物的作用下，大量進(jìn)入細(xì)胞，使β細(xì)胞的葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損［26，30］。

2．2 β細(xì)胞的損傷和凋亡

近年來大量研究表明，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激相互影響，參與β細(xì)胞的損傷。盡管他汀類藥物有抗炎作用，但膽固醇合成受抑制可激活β細(xì)胞內(nèi)有害的免疫炎癥反應(yīng)。3羥基3甲基戊二酰輔酶A的抑制引起LDL受體的上調(diào)，致細(xì)胞內(nèi)LDL-C攝入增多。血漿來源的LDL-C的氧化可以刺激細(xì)胞內(nèi)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，破壞β細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的完整性，致胰島素分泌減少。此外，他汀類藥物通過上調(diào)一氧化氮產(chǎn)生內(nèi)皮保護(hù)功能，而細(xì)胞因子誘導(dǎo)的一氧化氮則通過鈣激酶的激活致β細(xì)胞凋亡［31］。高密度脂蛋白保護(hù)β細(xì)胞避免凋亡，而LDL則誘導(dǎo)凋亡［31-33］。這種炎癥、氧化、凋亡之間的相互作用，被血漿來源的LDL-C進(jìn)一步強(qiáng)化，他汀類藥物抑制膽固醇合成，長期應(yīng)用可能導(dǎo)致他汀類藥物的致糖尿病作用。由于β細(xì)胞減少與年齡相關(guān)，這種不良反應(yīng)在老年人群中可能會更顯著，增加老年人新發(fā)糖尿病風(fēng)險。

3 結(jié)論

綜上所述，他汀類藥物輕度增加患糖尿病的風(fēng)險，但與該類藥物明顯降低心血管事件的獲益相比，其絕對風(fēng)險很低。因此，對存在心血管疾病危險或心血管疾病患者仍應(yīng)積極使用他汀類藥物治療血脂異常。

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Statin use and the risk of new onset diabetes

LIU Yang， LIU Mei-lin.Department of Gerontics，F(xiàn)irst Hospital，Peking University，Beijing 100034，China

LIU Mei-lin，Email:meilinliu@ hotmail.com

Statins;Cardiovascular disease;Diabetes mellitus;β-cells;Insulin sensitivity

2011-12-01)

(本文編輯:譚瀟)

10．3969/j．issn．1007-5410．2012．04．019

100034北京大學(xué)第一醫(yī)院老年科

劉梅林，電子信箱:meilinliu@hotmail．com