糖尿病患者血壓需要降得更低嗎ONTARGET研究的亞組分析

李明洲 劉德平

·臨床研究爭鳴·

糖尿病患者血壓需要降得更低嗎ONTARGET研究的亞組分析

李明洲 劉德平

降壓;糖尿病;J型曲線;心肌梗死;腦卒中

研究表明，糖尿病患者的心血管并發(fā)癥發(fā)生率隨血壓升高而升高，而降壓治療使糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥降低。有些研究顯示，糖尿病患者降壓獲益大于非糖尿病患者，但薈萃分析顯示證據(jù)有限。指南推薦糖尿病需強(qiáng)化降壓治療，目標(biāo)值＜130/80 mm Hg。但此目標(biāo)血壓的益處未被證實。臨床醫(yī)師有許多疑惑，糖尿病患者是否需要把血壓降得更低呢?

2008年發(fā)表的替米沙坦單獨(dú)或與雷米普利合用全球終點(diǎn)試驗(ONTARGET)，在2萬多例高?；颊咧?，發(fā)現(xiàn)替米沙坦降低心血管事件風(fēng)險的作用不劣于雷米普利，二者合用卻有害無益。研究組通過再次分析ONTARGET資料，探討具有心血管保護(hù)作用的血壓水平在有無糖尿病患者中是否相同。

1 研究方法

該研究為40個國家參與的、多中心的對比試驗。納入患者必須已有心血管事件(冠狀動脈疾病、周圍動脈疾病、腦血管疾病)，或糖尿病患者存在靶器官受損。隨機(jī)給予80 mg替米沙坦、10 mg雷米普利或二者合用，可加用除血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)以外的其他降壓藥。首要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、需住院治療的充血性心力衰竭。該亞組分析探討基線收縮壓與首要復(fù)合終點(diǎn)及其各終點(diǎn)之間的關(guān)系。

2 研究結(jié)果

共納入25 584例患者，其中9603例為糖尿病患者，15981例為非糖尿病患者。在平均4.5年的隨訪中，1938例(20.2%，HR 1.48)糖尿病患者發(fā)生首要復(fù)合終點(diǎn)事件，而2276例(14.2%)非糖尿病患者發(fā)生。糖尿病患者和非糖尿病患者腦卒中發(fā)生率分別為5.3%和3.9%(HR 1.39)，非致死性心肌梗死為5.7%和4.4%(HR 1.3)，心血管死亡為9.0%和5.9%(HR 1.56)，因心力衰竭住院為6.1%和3.1% (HR 2.06)。

從血壓與終點(diǎn)事件的Kaplan-Meier曲線看，同一基線收縮壓的首要復(fù)合終點(diǎn)及各具體終點(diǎn)事件風(fēng)險，糖尿病患者均比非糖尿病患者高。無論是否為糖尿病患者，基線收縮壓與腦卒中發(fā)生率均顯著相關(guān)。腦卒中是首要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率隨基線收縮壓升高而逐步升高的主要原因，而基線收縮壓與心血管死亡、心肌梗死、因心力衰竭住院事件無關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)腦卒中的發(fā)生率隨收縮壓的降低而逐步降低，未見“J”型曲線關(guān)系。而治療中的收縮壓與首要復(fù)合終點(diǎn)、心血管死亡呈現(xiàn)“J”型曲線關(guān)系。首要復(fù)合終點(diǎn)的“J”型曲線谷底，在糖尿病、非糖尿病患者分別位于129.6 mm Hg(122.1～137.0)和129.0 mm Hg(123.9～134.1)。心血管死亡在糖尿病和非糖尿病患者的谷底分別位于135.6 mm Hg(130.6～140.5)和133.1 mm Hg(128.8～137.4)。

無論收縮壓高低，首要復(fù)合終點(diǎn)的最高風(fēng)險出現(xiàn)在舒張壓最高組(伴有糖尿病)或最低組(不伴糖尿病)。在基線收縮壓低于130 mm Hg的患者中，收縮壓增加與風(fēng)險較低有關(guān)，收縮壓每升高10 mm Hg，則風(fēng)險降低13%;而舒張壓增加與較高風(fēng)險相關(guān)，舒張壓每升高10 mm Hg，則風(fēng)險增加18%。

3 ONTARGET亞組分析的臨床意義和不足

3.1 ONTARGET亞組分析的臨床意義

3.1.1 降壓治療的獲益趨勢在糖尿病患者與非糖尿病患者相似降壓治療的獲益趨勢在糖尿病患者的每1個亞組中，無論是首要復(fù)合終點(diǎn)還是各具體終點(diǎn)事件在不同的基線血壓水平、不同的血壓降低幅度、不同的血壓達(dá)到水平，與非糖尿病患者均未見不同。但糖尿病患者的每1個亞組的各具體終點(diǎn)事件均比非糖尿病患者高。換言之，糖尿病的作用只是在非糖尿病的基礎(chǔ)上，使事件與血壓的關(guān)系曲線上移。

3.1.2 “J”型曲線客觀存在高血壓最佳治療(HOT)研究中目標(biāo)舒張壓低于80 mm Hg的糖尿病患者，實際血壓達(dá)到了139.7/81.1 mm Hg，與較高舒張壓的糖尿病患者比較，事件的發(fā)生率顯著降低了。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)只納入了糖尿病患者，其嚴(yán)格控制組的血壓達(dá)到了144/82 mm Hg，通過9年的隨訪，減少了微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生。HOT及UKPDS表明，收縮壓降到140～144 mm Hg時，其心血管事件風(fēng)險仍是降低的。血壓降到140～144 mm Hg時，血壓與事件的關(guān)系曲線仍是下降的，未達(dá)到“J”點(diǎn)的谷底。

控制糖尿病患者心血管風(fēng)險行動(ACCORD)研究證實，強(qiáng)化降壓使收縮壓低于120 mm Hg(平均119 mm Hg)不能比低于140mm Hg(平均133.5mm Hg)獲得更多心血管事件的益處，反而顯著增加了低血壓相關(guān)不良事件。伊貝沙坦治療2型糖尿病腎病研究(IDNT)發(fā)現(xiàn)，收縮壓降到120 mm Hg以下其全因死亡和心血管死亡均增加。國際維拉帕米SR-群多普利研究(INVEST)亞組分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中，血壓降到130～140 mm Hg比大于140 mm Hg可降低全因死亡，但如果進(jìn)一步降低到130 mm Hg以下，則全因死亡非但未能降低，反而有輕微抬頭趨勢。ACCORD及INVEST亞組分析表明，糖尿病患者收縮壓降到140 mm Hg以下，“J”曲線的上升支即開始顯現(xiàn)。ACCORD研究收縮壓谷底位于130～140 mm Hg，INVEST亞組分析收縮壓谷底位于120～125 mm Hg。

ONTARGET亞組研究發(fā)現(xiàn)，無論是否為糖尿病，降壓與心血管死亡事件、與首要復(fù)合終點(diǎn)事件均存在“J”型曲線關(guān)系，其谷底位置相仿。對整體心血管事件，其谷底大約位于130 mm Hg;對心血管死亡，其谷底大約位于133～135 mm Hg。由此可見，該研究在前述研究的基礎(chǔ)上，積累了更多收縮壓與事件的“J”型曲線關(guān)系的證據(jù)。同時發(fā)現(xiàn)，無論有無糖尿病，谷底位置近似。

3.1.3 腦卒中的血壓谷底位置可能更低該研究還發(fā)現(xiàn)，在收縮壓降到115 mm Hg以下時，腦卒中的發(fā)生率最低，未見“J”型曲線。這與從腦卒中(PROGRESS)或冠心病患者(EUROPA、INVEST)的回顧性試驗中得出的結(jié)論一致，即單純就預(yù)防腦卒中而言，血壓降得低一些，預(yù)防效果會好一些。ACCORD研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防一個腦卒中事件，需要89例患者收縮壓降到120 mm Hg持續(xù)5年。另外，在目前這種阿司匹林、他汀類等有效藥物廣泛使用的年代，腦卒中的發(fā)生率已經(jīng)被降得較低，血壓進(jìn)一步降低的潛在益處已經(jīng)很小。從臨床角度來看，血壓并不需要降得太低。

3.2 ONTARGET亞組分析的不足

3.2.1 亞組分析存在先天性不足亞組分析并非研究設(shè)計之初的預(yù)設(shè)目的和計劃。只是將隨機(jī)對照研究轉(zhuǎn)變成了觀察性的研究。ONTARGET研究的目的是探討不同藥物治療的區(qū)別，而亞組分析是嘗試探討降壓治療在糖尿病患者利弊的特殊性。非隨機(jī)資料的回顧性分析會使血壓之外的因素影響結(jié)果。例如依照達(dá)到的血壓值分組，而非隨機(jī)分組，造成患者來源的混雜，各組的其他危險因素顯著不同。盡管對已知的個體基本特征、危險因素進(jìn)行了許多校正，這些校正未能包括、也不可能包括其他尚未認(rèn)識到的相關(guān)因素。

3.2.2 ONTARGET亞組分析結(jié)果并不一定具有普遍意義

ONTARGET是基于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯藥物，還不能確定在以其他種類藥物如β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等為基本治療手段時，基線血壓、血壓降幅與心血管風(fēng)險之間的關(guān)系是否仍如此。

NTARGET受試者均是高危患者，與常見的普通高血壓試驗不同，受試者納入前多數(shù)患者已經(jīng)發(fā)生事件。所以，向較低心血管病風(fēng)險的較年輕的糖尿病患者延伸此結(jié)果時要慎重。在這些低危患者中，“血壓低一些會好一些”(其“J”型曲線的谷底位置會更低)的規(guī)律或許仍然適用。

3.2.3 部分終點(diǎn)事件為“軟”終點(diǎn)需住院治療的充血性心力衰竭，作為首要復(fù)合終點(diǎn)的1個組分及1個次級終點(diǎn)，其客觀性、不同醫(yī)院的可比性均部分受到懷疑。盡管經(jīng)中心委員會重新審定，但仍容易受到來自患者、醫(yī)師或研究人員的影響或干擾。

Should the blood pressure be lower in patients withdiabetes?Subgroup analysis from ONTARGET

LIMing- zhou，LIU De-ping.Departmentof Cardiology，Beijing Hospital，Ministry of Health，100730 Beijing，China

LIU De-ping，Email:lliudeping@ 263.net

Blood pressure-lowering;Diabetes;
J-curve;Myocardial infarction;Stroke

2012-07-20)

(本文編輯:譚瀟)

10.3969/j.issn.1007-5410.2012.04.017

100730衛(wèi)生部北京醫(yī)院心內(nèi)科

劉德平，電子信箱:lliudeping@263.net