二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性穩(wěn)定性冠心病中應(yīng)用中國專家共識

孫寧玲 吳兆 蘇王文 施仲偉 王繼光 郭藝芳 胡大一 霍勇

·專家共識·

二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性穩(wěn)定性冠心病中應(yīng)用中國專家共識

孫寧玲 吳兆 蘇王文 施仲偉 王繼光 郭藝芳 胡大一 霍勇

二氫吡啶類;鈣通道阻滯藥;慢性穩(wěn)定性冠心病

引言

鈣通道阻滯劑(CCB)是臨床廣泛應(yīng)用的一類心血管藥物。20世紀(jì)60年代，F(xiàn)leckenstein發(fā)現(xiàn)CCB有抗心絞痛作用，1975年硝苯地平開始用于治療心絞痛。1995年Furberg等根據(jù)短效硝苯地平小規(guī)模臨床研究的薈萃分析，對CCB的安全性提出質(zhì)疑［1］。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，短效CCB增加心血管病死亡率的主要原因可能是血壓快速下降而激活交感神經(jīng)、增加血漿去甲腎上腺素(NE)水平，使心率增加，誘發(fā)或加重心肌缺血。而長效CCB不增加或僅輕微增加NE水平，對心率影響較小，與短效制劑明顯不同［2-3］。近10年來，隨著臨床研究證據(jù)的不斷積累，CCB在冠心病治療中的地位不斷提高，被國內(nèi)外指南推薦使用。本共識旨在歸納二氫吡啶類CCB用于慢性穩(wěn)定性冠心病的臨床試驗(yàn)證據(jù)和使用方法，供臨床醫(yī)師參考。

1 分類

CCB分為二氫吡啶類CCB和非二氫吡啶類CCB，均可用于冠心病治療。二氫吡啶類CCB防治冠心病的臨床試驗(yàn)證據(jù)主要來自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平和拉西地平，其他二氫吡啶類CCB在此方面的臨床研究證據(jù)較少。

1.1 硝苯地平

1.1.1 短效和緩釋制劑硝苯地平是第一個用于穩(wěn)定型心絞痛和變異型心絞痛治療的二氫吡啶類CCB。硝苯地平普通片為短效制劑，服用后起效快、作用強(qiáng)，但維持時間短。除明顯擴(kuò)張外周血管使血壓降低外，對冠狀動脈也有擴(kuò)張作用，并可抑制自發(fā)的或由麥角新堿誘發(fā)的冠狀動脈痙攣，通過減輕心臟后負(fù)荷和增加冠狀動脈血流發(fā)揮抗心絞痛的作用。實(shí)驗(yàn)研究顯示，在心肌缺血或缺血-再灌注時，硝苯地平還可減輕因心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載所致的心肌損傷。但服藥后快速強(qiáng)大的血管擴(kuò)張和降壓作用可反射性地興奮交感神經(jīng)，導(dǎo)致心率增快和心肌收縮力增強(qiáng)，有可能給冠心病患者帶來不利影響。硝苯地平緩釋制劑的作用時間延長，但血漿濃度仍然不夠平穩(wěn)，且1天需要2次服藥。

1.1.2 控釋制劑硝苯地平控釋片采用激光打孔滲透泵控釋系統(tǒng)，藥物進(jìn)入體內(nèi)后以恒定的速率釋放硝苯地平分子，從而保持血漿藥物濃度的穩(wěn)定，避免了普通片制劑的血漿濃度不穩(wěn)定、容易激活交感神經(jīng)的不利后果，并保留了硝苯地平的有效降壓和抗心絞痛作用，作用持續(xù)平穩(wěn)。多項(xiàng)研究顯示，硝苯地平控釋片還具有減緩動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的作用。

1.2 氨氯地平

氨氯地平是長血漿半衰期的長效二氫吡啶類CCB。它的降壓作用起效和緩，原形藥物的清除半衰期為35～50 h，作用持續(xù)時間長，可達(dá)到24 h平穩(wěn)降壓。多項(xiàng)研究顯示，氨氯地平有減緩動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的作用，有明確的抗心絞痛和減少心肌缺血的作用。

1.3 其他二氫吡啶類CCB

臨床上可以用于穩(wěn)定型心絞痛治療的還有緩釋劑型的非洛地平和拉西地平等。

2 藥理學(xué)作用

二氫吡啶類CCB通過與細(xì)胞膜L型鈣通道α1亞單位特異性結(jié)合，阻滯細(xì)胞外Ca2+經(jīng)電壓依賴性L型鈣通道進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，減弱興奮-收縮耦聯(lián)，降低阻力血管的收縮反應(yīng)性。其血管選擇性較高，主要影響小動脈和毛細(xì)血管前括約肌，對靜脈平滑肌影響很小。因此，可以通過降低血壓來降低心臟的后負(fù)荷，減小室壁應(yīng)力，減少心肌氧耗量。此類藥物還能擴(kuò)張冠狀動脈，拮抗冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈血流量。

3 CCB的抗動脈粥樣硬化作用

動脈內(nèi)Ca2+超負(fù)荷、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常和平滑肌細(xì)胞增殖是動脈粥樣硬化形成的重要因素。二氫吡啶類CCB能阻斷鈣內(nèi)流，升高血漿一氧化氮含量，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，從而延緩動脈粥樣硬化病變的病理生理進(jìn)程。

3.1 延緩頸動脈內(nèi)膜中層增厚

國際硝苯地平控釋片高血壓治療研究(INSIGHT)顯示，與利尿劑相比，硝苯地平控釋片能逆轉(zhuǎn)高血壓患者頸動脈內(nèi)膜中層的增厚，并顯著減慢了冠狀動脈鈣化的速率［4］。前瞻性隨機(jī)評價氨氯地平血管作用試驗(yàn)(PREVENT)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，氨氯地平顯著減慢了冠心病患者頸動脈內(nèi)膜中層的增厚速度［5］。歐洲拉西地平動脈粥樣硬化研究(ELSA)則顯示，在高血壓患者中，拉西地平減緩頸動脈內(nèi)膜中層增厚的效果顯著優(yōu)于阿替洛爾［6］。

3.2 對冠狀動脈病變的影響

血管內(nèi)皮功能異常是冠狀動脈粥樣硬化的始動因素，并影響冠心病病理進(jìn)展的全過程。硝苯地平和西立伐他汀恢復(fù)冠狀動脈內(nèi)皮功能系列研究，包括ENCOREⅠ和ENCOREⅡ兩項(xiàng)研究，采用定量冠狀動脈造影加乙酰膽堿試驗(yàn)的方法對冠心病患者進(jìn)行評價，結(jié)果顯示硝苯地平控釋片可有效改善冠心病患者的內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張能力，并改善冠狀動脈內(nèi)皮功能［7-8］。

國際硝苯地平抗動脈粥樣硬化研究(INTACT)采用冠狀動脈造影方法評估CCB對冠狀動脈病變的影響。結(jié)果表明，與安慰劑相比，硝苯地平使新發(fā)冠狀動脈狹窄的數(shù)量減少27%［9］。日本心血管病多中心研究-B(JMIC-B)顯示，合并高血壓的中重度冠狀動脈狹窄患者治療3年后，硝苯地平緩釋片組所有冠狀動脈最小節(jié)段直徑與基線狀態(tài)相比基本無變化，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組的冠狀動脈最小節(jié)段直徑卻顯著降低［10］。氨氯地平與依那普利限制血栓形成事件比較試驗(yàn)(CAMELOT)［11］的NORMALISE研究亞組應(yīng)用血管內(nèi)超聲技術(shù)評價冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展。結(jié)果顯示，對于基線血壓大于均值的患者，氨氯地平治療有助于縮小冠狀動脈粥樣斑塊的體積。

4 二氫吡啶類CCB治療心絞痛及減少心血管事件的臨床研究證據(jù)

4.1 治療心絞痛

在硝苯地平控釋片晝夜節(jié)律抗缺血研究(N-CAP)中，硝苯地平控釋片治療顯著減少慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)和心肌缺血事件［12］。在總?cè)毖?fù)荷歐洲試驗(yàn)(TIBET)中，硝苯地平緩釋片改善慢性穩(wěn)定型心絞痛患者運(yùn)動能力和減少缺血發(fā)作的效益與阿替洛爾相當(dāng)，顯著優(yōu)于安慰劑［13］。歐洲晝夜節(jié)律抗缺血研究(CAPE)和冠狀動脈成形術(shù)氨氯地平再狹窄研究(CAPARES)顯示，氨氯地平治療顯著減少慢性穩(wěn)定型心絞痛患者有癥狀的和無癥狀的心肌缺血發(fā)作［14-15］。

4.2 對冠心病患者心血管病事件的影響

硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價研究(ACTION)共納入7665例患者，其中69%的患者基線時冠狀動脈有顯著狹窄。在接受常規(guī)強(qiáng)化治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分至硝苯地平控釋片組和安慰劑組，平均隨訪4.9年［16］。結(jié)果顯示，兩組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無顯著差異，硝苯地平控釋片長期治療無增加死亡率及心肌梗死的風(fēng)險。硝苯地平控釋片組新發(fā)心力衰竭、致殘性卒中、任何卒中和短暫腦缺血發(fā)作、冠狀動脈造影均顯著減少。另外，受試者中有52%的患者合并有高血壓，硝苯地平控釋片使這些患者的主要終點(diǎn)事件減少13%。對于合并單純收縮期高血壓的冠心病亞組，硝苯地平控釋片組的大多數(shù)終點(diǎn)事件風(fēng)險均顯著下降，其中主要終點(diǎn)事件減少18%，任何心血管事件減少22%，新發(fā)心力衰竭減少40%，提示對于合并高血壓或單純收縮期高血壓的穩(wěn)定型心絞痛患者，硝苯地平控釋片治療獲益更顯著。

CAMELOT旨在比較氨氯地平、依那普利或安慰劑對穩(wěn)定性冠心病患者預(yù)后的影響。共納入1991例冠心病患者，均具有至少一處冠狀動脈狹窄在20%以上的病變，但排除左主干狹窄在50%以上的患者。隨機(jī)分組接受氨氯地平、依那普利或安慰劑治療［11］。結(jié)果顯示，氨氯地平治療使主要心血管病事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、心臟驟停復(fù)蘇、冠狀動脈血運(yùn)重建、因心絞痛或心力衰竭住院、各種類型卒中、新診斷的外周血管疾病)發(fā)生率降低31%。

JMIC-B納入1650例冠心病合并高血壓的患者，隨機(jī)分組給予硝苯地平緩釋片或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(依那普利、咪達(dá)普利或賴諾普利)治療3年［10］。結(jié)果顯示，兩治療組之間主要終點(diǎn)事件(心血管病死亡、猝死、心肌梗死、心絞痛或心力衰竭住院、嚴(yán)重心律失常和冠狀動脈重建治療)發(fā)生率相似，兩組間各單項(xiàng)心血管事件的發(fā)生率、腦卒中以及總死亡率也無顯著差異。

5 臨床應(yīng)用建議

5.1 國內(nèi)外冠心病指南中有關(guān)CCB使用的建議

(1)2006年歐洲穩(wěn)定型心絞痛指南推薦［17］，若心絞痛患者不能耐受β受體阻滯劑治療或β受體阻滯劑療效欠佳時，可使用CCB治療(Ⅰ類推薦，證據(jù)水平A);當(dāng)β受體阻滯劑治療無效時，可聯(lián)合使用二氫吡啶類CCB(Ⅰ，B)。

(2)2007年歐洲高血壓指南推薦［18］，伴有心絞痛和冠狀動脈粥樣硬化以及外周血管疾病的高血壓患者優(yōu)先選用二氫吡啶類CCB。

(3)2007年中國慢性穩(wěn)定型心絞痛指南中，除采納歐洲心絞痛指南中CCB的推薦內(nèi)容外，還增加了一條新的推薦［19］:合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長效CCB作為初始治療藥物(Ⅰ，B)。

(4)2010年修訂版中國高血壓指南中指出［20］，對高血壓伴穩(wěn)定性冠心病患者，如有β受體阻滯劑使用的禁忌證，可代之以二氫吡啶類CCB，尤其長作用的制劑(如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平控釋或緩釋制劑)或長作用的非二氫吡啶類制劑(如維拉帕米或地爾硫艸卓)，這些藥物同樣對高血壓伴心絞痛患者有效。

5.2 臨床應(yīng)用建議

(1)慢性穩(wěn)定型心絞痛合并高血壓的患者(特別是老年患者)可應(yīng)用長效二氫吡啶類CCB作為初始治療藥物之一;血壓正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者首選β受體阻滯劑，必要時可換用或加用二氫吡啶類CCB。

(2)當(dāng)冠心病患者不能耐受β受體阻滯劑或β受體阻滯劑作為初始治療藥物療效欠佳時，可使用CCB作為減輕癥狀的治療藥物;當(dāng)β受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可聯(lián)合使用長效二氫吡啶類CCB。

(3)推薦使用具有明確臨床研究證據(jù)的長效二氫吡啶類CCB，避免使用短效制劑。

(4)除血管痙攣性心絞痛以外，急性冠狀動脈綜合征患者一般避免使用CCB。

(5)劑量:硝苯地平控釋片30 mg/d，氨氯地平5 mg/d，非洛地平緩釋片5 mg/d，拉西地平4 mg/d。若病情需要且患者能夠耐受，上述劑量可加倍。

注:鑒于臨床試驗(yàn)證據(jù)的強(qiáng)度不同，因此該共識引用的研究均為大樣本研究，樣本量較小的研究未予引用。

專家寫作組(按姓氏筆畫排序):萬征，于波，馬長生，王文，王寧夫，王建安，王珂，王繼光，田建會，劉國仗，呂樹錚，孫寧玲，安豐雙，牟建軍，嚴(yán)激，何奔，何青，吳士堯，吳兆蘇，吳宗貴，吳海英，張抒揚(yáng)，張梅，李小鷹，李虹偉，李浪，李新立，楊天倫，楊杰孚，楊躍進(jìn)，楊新春，陳紅，陳君柱，陳曉平，陳魯原，陳韻岱，周穎玲，林曙光，姜一農(nóng)，施仲偉，柯元南，胡大一，趙連友，徐成斌，徐標(biāo)，郭藝芳，郭新貴，高煒，崔煒，傅國勝，喜楊，霍勇

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Chinese experts consensus on the application of dihydropyridine calcium channel blockers in chronic stab le coronary artery disease

SUN Ning-ling1，WU Zhao-su2，WANGWen3，SHI Zhong-wei4，WANG Ji-guang4，GUO Yi-fang5，HU Da-yi1，HUO Yong6.1 Peking University People'Hospital，Beijing 100044，China;2 Beijing Anzhen Hospital，CapitalMedical University;3 Fu WaiHospital，CAMS＆PUMC;4 Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine;5 Hebei Provincial People's Hospital;6 Peking University First Hospital

HU Da-yi，Email:dayi.hu@medmail.com.cn;HUO Yong，Email:huoyong@ 263.net.cn

Dihydropyridines;Calcium channel blockers;Stable coronary artery disease

2012-08-03)

(本文編輯:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2012.04.001

100044北京大學(xué)人民醫(yī)院(孫寧玲、胡大一);首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院(吳兆蘇);中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院(王文);上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(施仲偉、王繼光);河北省人民醫(yī)院(郭藝芳);北京大學(xué)第一醫(yī)院(霍勇)

胡大一，電子信箱:dayi.hu@medmail.com.cn;霍勇，電子信箱:huoyong@263.net.cn