神經(jīng)系統(tǒng)中內(nèi)源性硫化氫相關(guān)生物學(xué)功能的研究進展

黃玉雕， 曹方圓， 葉 振綜述， 梁慶成審校

氣體信號分子是生物體及細(xì)胞內(nèi)存在的一種具有獨特生物學(xué)作用的信號途徑，具有連續(xù)產(chǎn)生、傳播和彌散迅速等特點。該命題是隨著20世紀(jì)80年代中期發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性氣體分子一氧化氮(NO)通過一氧化氮合酶作用于精氨酸而產(chǎn)生并與細(xì)胞內(nèi)鳥氨酸環(huán)化酶結(jié)合從而提高胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平并具有舒張血管、抑制血小板聚集和抑制細(xì)胞增殖等廣泛的生物學(xué)效應(yīng)而創(chuàng)立的，其是一種新型的非受體依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。本文就第3類氣體信號分子H2S的神經(jīng)系統(tǒng)合成、調(diào)節(jié)、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)功能和相關(guān)疾病的關(guān)系等內(nèi)容總結(jié)如下。

1 內(nèi)源性H2S的發(fā)現(xiàn)

硫化氫(H2S)被認(rèn)為是工業(yè)生產(chǎn)中的有害氣體達數(shù)百年，直到1989年學(xué)者Goodwin等人發(fā)現(xiàn)較高濃度的內(nèi)源性的H2S存在于鼠、牛和人的大腦中，從而提示了該氣體信號分子可能存在著重要的生理和病理作用。隨后1996年學(xué)者Abe等證實含硫氨基酸代謝產(chǎn)生內(nèi)源性H2S可能是一種神經(jīng)活性物質(zhì)。近年來，大量相關(guān)研究表明內(nèi)源性H2S對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能有著重要的調(diào)節(jié)和保護作用，特別是對海馬的功能具有調(diào)節(jié)作用，同時其對消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等均存在著重要的生理調(diào)節(jié)和參與疾病病理生理過程的作用。H2S被認(rèn)為是NO和CO之后的第3類氣體信號分子［1］。

2 內(nèi)源性H2S的合成、調(diào)節(jié)和代謝

2．1 內(nèi)源性H2S的合成 人體中內(nèi)源性H2S的合成主要存在于腦組織、肝臟和腎臟等處，其合成方式包括酶合成和非酶合成兩種，其中酶合成占絕大部分。內(nèi)源性H2S于細(xì)胞漿內(nèi)以L-半胱氨酸(L-cysteine，L-Cys)為底物在5’-磷酸吡多醛依賴性酶包括胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-βsynthase，CBS)、胱 硫 醚-γ-裂 解 酶 (cystathionine-γ-Lyase，CSE)和半胱氨酸轉(zhuǎn)移酶等催化作用下而產(chǎn)生;線粒體內(nèi)在巰基丙酮酸轉(zhuǎn)硫酶(mercaptopyruvate transsulphurase，MPST)的催化下而產(chǎn)生。

2．2 內(nèi)源性H2S的調(diào)節(jié) 腦內(nèi)CBS主要分布于海馬、小腦、皮層和腦干等部位，經(jīng)CBS基因剔除大鼠研究證實CBS是腦組織中產(chǎn)生H2S唯一的酶，CBS內(nèi)部Cys-49、Cys-162、Cys-367和Cys-476等4個半胱氨酸殘基參與其活性調(diào)節(jié)的［2，3］。對于 H2S 合成調(diào)節(jié)，學(xué)者 Eto 等［4］指出至少存在快速調(diào)節(jié)、緩慢調(diào)節(jié)和基礎(chǔ)水平調(diào)節(jié)等3種調(diào)節(jié)途徑?？焖僬{(diào)節(jié)途徑即當(dāng)神經(jīng)元收到刺激興奮時通過Ca2+/鈣調(diào)素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加Ca2+的內(nèi)流從而鈣調(diào)素的活性增加并與位于CBS上的19氨基酸片段結(jié)合，加快H2S生成速度和增加生成量［5］，是一種神經(jīng)元興奮的表現(xiàn);緩慢調(diào)節(jié)途徑即S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L methionine，SAM)的量經(jīng)睪酮的調(diào)節(jié)而增加從而增加CBS的活性來增加H2S的生成量，而且腦內(nèi)通過睪酮誘導(dǎo)生成H2S的最終興奮劑是SAM;基礎(chǔ)水平調(diào)節(jié)途徑機制尚不明確，睪酮和SAM生成與代謝可能與年齡和性別的依賴性有關(guān)，通過這一相關(guān)性來調(diào)節(jié)H2S的產(chǎn)生。

2．3 內(nèi)源性H2S的代謝 體內(nèi)H2S存在的形式包括氣體和硫氫化鈉兩種，有研究顯示大約1/3的H2S以氣體形式存在于體內(nèi)，另外2/3則以硫氫化鈉的形式存在，硫氫化鈉解離為鈉離子和硫氫根離子，而硫氫根與與氫離子合成H2S，二者形成一種動態(tài)平衡，此種配比既不會改變體內(nèi)內(nèi)環(huán)境的pH值又保障了H2S于體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)［6］。血清和大部分組織中H2S的含量大約50μmol/L，腦內(nèi)H2S的產(chǎn)量約為20nmol/L/(min/g-蛋白)，其可滲入漿膜，主要原因是脂溶液中溶解度是水中溶解度的5倍。內(nèi)源性H2S的代謝途徑主要為產(chǎn)生硫酸鹽和(或)硫代硫酸鹽而排出體外，體內(nèi)的含硫氨基酸的代謝途徑為半胱氨酸-半胱氨酸亞硫酸鹽-硫酸鹽或半胱氨酸-半胱氨酸亞硫酸鹽-?；撬?，而后經(jīng)腸道或尿液排出體外。哺乳動物中可以生成硫酸鹽或硫代硫酸鹽的組織包括肝臟、骨骼肌、紅細(xì)胞、血漿、胃、盲腸和結(jié)腸等，其中產(chǎn)生硫代硫酸鹽速度最快的組織為結(jié)腸粘膜［7］。

3 內(nèi)源性H2S的神經(jīng)系統(tǒng)功能

3．1 內(nèi)源性H2S與海馬長時程增強的關(guān)系 海馬長時程增強(LTP)是一種與學(xué)習(xí)和記憶機制有關(guān)的突觸模型。內(nèi)源性H2S通過cAMP途徑易化CA1區(qū)產(chǎn)生LTP效應(yīng)，而其生成可以通過電信號刺激和谷氨酸的釋放來調(diào)節(jié)。由于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)可以產(chǎn)生H2S，也從側(cè)面證明了其在神經(jīng)細(xì)胞突觸傳遞中的作用。

研究顯示H2S的濃度只要達到生理濃度50～160μmol/L，即可促進并易化海馬CA1區(qū)產(chǎn)生LTP［8］。若一個較弱的電刺激并且同時有H2S的存在就可易化海馬CA1區(qū)LTP的產(chǎn)生，而且該效應(yīng)與單純施加一個強直性電刺激所引發(fā)的LTP效應(yīng)具有等效性;若無H2S的存在則該刺激的作用就不能引發(fā)海馬CA1區(qū)LTP的發(fā)生［9］。同時H2S刺激海馬CA1區(qū)產(chǎn)生LTP對H2S的供體NaHS具有劑量依賴效應(yīng)，當(dāng)NaHS的濃度處于生理劑量的上限130μmol/L時，其易化LTP的作用最強，一旦低于或高于H2S生理濃度的上下限就會使興奮突觸后電位和峰電位的幅度產(chǎn)生抑制。

動物實驗證明于大鼠腦內(nèi)H2S可選擇性作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)介導(dǎo)的反應(yīng)從而增強其效應(yīng)來改變海馬的長時程增強作用［4］。應(yīng)用NMDA受體阻斷劑AP-5可以阻滯H2S誘發(fā)的LTP效應(yīng)，但不能阻滯NO和CO誘發(fā)的LTP，因此可以說明H2S誘發(fā)的LTP對NMDA具有依賴性。生理濃度的H2S即可增強NMDA受體介導(dǎo)的興奮性電流，其易化NMDA受體介導(dǎo)的LTP的過程的實現(xiàn)通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的cAMP的水平。Kimura等通過對原代神經(jīng)原細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)其可以在H2S的誘發(fā)下產(chǎn)生cAMP，但將其作用于不同的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)cAMP的產(chǎn)生量不同，該結(jié)果表明H2S以cAMP為其信號傳導(dǎo)的第二信使作用于神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，而且生成不同量的cAMP說明神經(jīng)細(xì)胞可能存在H2S受體和能與H2S發(fā)生反應(yīng)的腺苷酸環(huán)化酶。

3．2 內(nèi)源性H2S神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞鈣水平的關(guān)系 總所周知，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度是由細(xì)胞膜上的Ca2+通道和胞內(nèi)儲存的Ca2+濃度決定的，而且通過前人研究發(fā)現(xiàn)H2S可以使NMDA受體介導(dǎo)的海馬切片神經(jīng)元對谷氨酸鹽的反應(yīng)得到提高。然而，學(xué)者Nagai等［10］通過研究選取綠色鈣-1(Calcium Green-1)為Ca2+敏感的熒光染色Ca2+成像發(fā)現(xiàn)H2S可以增加神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+的內(nèi)流及胞內(nèi)儲存Ca2+的釋放量，并同時誘發(fā)周圍神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+的釋放，因此細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加而形成鈣波。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［11］對大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)用濃度為0．1～0．5nmol/L的H2S的供體NaHS預(yù)處理發(fā)現(xiàn)其可以增加Ca2+濃度且對NaHS的濃度均有依賴性，其機制與H2S激活的cAMP蛋白激酶A(PKA)相關(guān)聯(lián)。同樣學(xué)者Lin［9］發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元蘭尼堿受體介導(dǎo)的Ca2+來增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度可以由激活cAMP蛋白激酶A途徑來實現(xiàn)，此發(fā)現(xiàn)與之前研究想一致，而且進一步證明了H2S能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+濃度的信號機制。細(xì)胞內(nèi)鈣信號的改變可以由Ca2+濃度的水平來決定，這種鈣信號的改變可以引起小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、遷移、增殖、炎癥因子如釋放白細(xì)胞介素(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)等和細(xì)胞骨架的重建等［12］。細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與周圍細(xì)胞的信息傳遞主要由增加胞內(nèi)Ca2+濃度、自身激發(fā)和其他刺激等產(chǎn)生鈣波的方式來實現(xiàn)的。目前對H2S作用于細(xì)胞并激活Ca2+通道的類型難以確定，通過使用Ca2+通道阻滯劑La3+和Gd3+均可抑制H2S與星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)，但在祛除H2S因素單獨應(yīng)用Ca2+通道阻滯劑La3+和Gd3+同樣可以抑制Ca2+通透性瞬時受體電位(transient receptorPotential，TRP)家族離子通道，同時單獨應(yīng)用T、L和N型Ca2+通道阻滯劑氟桂利嗪、硝苯地平、GVIA和ω-CTX等進行阻滯H2S的作用效果卻不如非特異性電壓依賴行Ca2+通道阻滯劑La3+和Gd3+的效果明顯?？梢钥隙ǖ氖荋2S對于神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或膠質(zhì)與膠質(zhì)細(xì)胞之間的信息交流有重要作用。

3．3 內(nèi)源性H2S與神經(jīng)保護作用的關(guān)系 H2S是一種內(nèi)源性還原劑由氧化應(yīng)激作用產(chǎn)生，其能提高誘導(dǎo)LTP、拮抗過量NO、提高γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的活性和提高胞內(nèi)GSH的含量，其對神經(jīng)細(xì)胞可能具有保護功能。人體的氧化代謝可產(chǎn)生低濃度的自由基，當(dāng)自由基蓄積過多或機體自由基清除障礙時會對機體造成損害。二甲基硫丙酸鹽(DMSP)及其酶解產(chǎn)物二甲基硫(DMS)是羥自由基(-OH)和活性氧自由基的內(nèi)源性清除物質(zhì)，而H2S是一種內(nèi)源性還原劑由氧化應(yīng)激作用所產(chǎn)生，因此H2S可能存在抗氧化的作用［13］。

谷氨酸的毒性包括受體介導(dǎo)的興奮毒性和非受體介導(dǎo)的氧化毒性。非受體介導(dǎo)的氧化毒性又稱為為氧化凋亡是指胱氨酸的攝入被谷氨酸所抑制而引起氧化應(yīng)激作用，其機制是二者共同競爭一個氨基酸跨膜轉(zhuǎn)運體引起的。胱氨酸于胞內(nèi)可轉(zhuǎn)化為抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)，當(dāng)高濃度的谷氨酸存在于胞外時會間接降低GSH的含量。學(xué)者Kimura等［14］證明H2S可增加胱氨酸的轉(zhuǎn)運并促進GSH的合成，同時細(xì)胞內(nèi)γ-谷氨酰半胱氨酸達到飽和的時間是未應(yīng)用H2S的2倍，而且H2S不會引起γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶mRNA的表達增加，所以H2S實現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的保護作用是通過增加γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的活性進而增加γ-谷氨酰半胱氨酸的含量和胱氨酸的轉(zhuǎn)運來實現(xiàn)的。

有研究顯示H2S還可起到與GSH類似的作用，其可以使ONOO-介導(dǎo)的酪氨酸硝基化、細(xì)胞毒性、細(xì)胞死亡及細(xì)胞內(nèi)蛋白的硝基化和氧化的到顯著抑制［15］。此外H2S可抑制次氯酸介導(dǎo)的腦氧化損傷，僅生理濃度的H2S即可抑制α1-抗蛋白水解酶的失活、細(xì)胞毒性、蛋白質(zhì)羰基形成和SHSY5Y細(xì)胞脂質(zhì)過氧化等消極作用，此作用與CHS作用相似并有可能將其取代，而且H2S還可以作為過氧化氫的清除劑將其消除［16］。

3．4 內(nèi)源性H2S與腦血管功能調(diào)節(jié)的關(guān)系 內(nèi)源性H2S可調(diào)節(jié)大腦的供血，其實現(xiàn)方式是通過調(diào)節(jié)腦部血管平滑肌的張力。有研究顯示H2S具有舒張血管平滑肌和調(diào)節(jié)腦血液循環(huán)的功能從而緩解腦部缺血癥狀［17］。其機制為:內(nèi)源性H2S可以激活位于腦部血管平滑肌細(xì)胞膜上ATP敏感型K+通道引起K+電流的增加從而達到舒張平滑肌的作用;內(nèi)源性H2S通過促進內(nèi)皮細(xì)胞NO的釋放達到舒張目的。學(xué)者Zhao研究發(fā)現(xiàn)濃度為2．8～14μmol/Kg的H2S在不引起實驗大鼠心率改變的情況下降低平均動脈壓12～30mmHg。

3．5 內(nèi)源性H2S與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的關(guān)系

處于激活狀態(tài)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生NO、TNF-α和IL-1β等炎癥介質(zhì)和炎性核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)等，其活化因素包括脂多糖、干擾素-γ、ATP、β-淀粉樣前體蛋白、CD40 配體、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)和凝血酶等。有研究［18］顯示H2S對LPS誘導(dǎo)的RAW264．7巨噬細(xì)胞NO及NF-κB的產(chǎn)生和表達;學(xué)者Lee等［19］對由LPS和INF-γ激活的小膠質(zhì)細(xì)胞進行CBS抑制劑處理后發(fā)現(xiàn)TNF-α和IT-6的釋放量顯著增加。通過以上研究結(jié)果說明H2S可以在正常和病理狀態(tài)下均可調(diào)節(jié)釋放炎癥介質(zhì)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并改善神經(jīng)炎癥，而且內(nèi)源性H2S還可調(diào)節(jié)NO的釋放。促進H2S釋放的S-非甾體抗炎藥S-雙氯芬酸和S-阿司匹林也已被證明可以緩解并改善膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥［20］。

3．6 內(nèi)源性H2S與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的關(guān)系 內(nèi)源性H2S作為神經(jīng)遞質(zhì)的一種其可經(jīng)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA axis)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能，選擇性的抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的釋放。當(dāng)下丘腦內(nèi)的甲基供體和H2S合成原料SAMe增加時可一過性的增加血清皮質(zhì)酮的量，而低溫環(huán)境下SAMe使皮質(zhì)酮的增加幅度減少1/4，另外臨床上已肯定了SAMe具有抗焦慮作用。H2S選擇性的抑制CRH的釋放原因可能與外周糖皮質(zhì)激素水平有關(guān)，當(dāng)血清外周糖皮質(zhì)激素上升時不但可增加SAMe合成酶還使其活性升高引起內(nèi)源性H2S的釋放量增加，從而反饋性抑制CRH的釋放來降低糖皮質(zhì)激素的含量;也可能與其具有滅活細(xì)胞色素氧化酶和細(xì)胞色素aa3活性作用相關(guān)聯(lián)。

3．7 內(nèi)源性H2S神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的關(guān)系 Alzheimer病(AD)是一種以進行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的發(fā)生于老年和老年前期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。學(xué)者Eto等發(fā)現(xiàn)AD患者腦組織內(nèi)H2S的含量為0．22±0．05nmol/mg，僅為正常人的1/2。Aβ沉積是AD的發(fā)病機制之一，其神經(jīng)毒性損傷細(xì)胞器、細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架而引發(fā)細(xì)胞凋亡，其可能是引起神經(jīng)元變性和突觸丟失的原因［21，22］。有研究顯示［23］應(yīng)用 100μmol/LNaHS 和 20μmol/LAβ25-35 共同處理PC12細(xì)胞24h可明顯減少細(xì)胞凋亡。鈣代謝失調(diào)與AD的關(guān)系密切，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載可引起ATP的消耗和自由基的產(chǎn)生，造成細(xì)胞凋亡。AD的病理過程與CRH也密切相關(guān)，H2S是HPA的神經(jīng)遞質(zhì)之一，若HPA失調(diào)可引起海馬神經(jīng)元的丟失進而可引發(fā)AD的產(chǎn)生。目前認(rèn)為對于內(nèi)源性H2S參與AD的機制可能與參與LTP機制調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶、H2S的抗氧化作用和H2S降低引起的腦血管平滑肌張力增加造成的腦組織慢性缺血等有關(guān)。

熱性驚厥(febrile seizures，F(xiàn)S)是由于小兒體溫升高而誘發(fā)的一種良性癲癇綜合征，但約3%的患者繼發(fā)為癲癇。研究顯示［24］H2S的增高可降低海馬c-fos的表達來降低海馬神經(jīng)元的興奮性從而減輕因FS的復(fù)發(fā)而引起的神經(jīng)元損傷，其還可調(diào)節(jié)興奮-抑制的平衡減輕癲癇發(fā)作對神經(jīng)元的傷害，由此可推測H2S與癲癇發(fā)作有一定的相關(guān)性。Down’s綜合征是一種以進行性智力障礙為特征的疾病，其機制可能與21號染色體異常有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Down’s綜合征患者體內(nèi)的CBS表達增加引起內(nèi)源性H2S生成增多，由此可以推斷其與H2S中毒有關(guān)。另外同型半胱氨酸尿癥是一種常染色體隱形遺傳病，該類患者體內(nèi)CBS活性顯著降低而導(dǎo)致內(nèi)源性H2S減少，從而引發(fā)阻塞性腦血管損害等。由于內(nèi)源性H2S具有降低腦血管平滑肌張力的作用，其可能參與腦卒中等腦血管疾病的發(fā)病。

4 結(jié)語

隨著對H2S不斷深入研究諸多證據(jù)證明內(nèi)源性H2S是一種氣體信號分子，其在心血管、神經(jīng)、呼吸、消化、血液和新陳代謝等多系統(tǒng)具有舉足輕重的作用，廣泛地參與了各個系統(tǒng)生理及病理生理過程，但仍有許多問題有待闡明。對于H2S在大腦內(nèi)的功能研究是一條新興的且有廣闊前景的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，進一步揭示神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病機制，開辟新的治療途徑服務(wù)于人類。

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