多發(fā)性硬化非藥物干預治療研究現狀

牛朋朋綜述， 楊 弋審校

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經系統(tǒng)白質炎性脫髓鞘為主要病理特點的自身免疫性疾病。本病的確切病因和發(fā)病機制尚不明確，以往研究表明可能與病毒感染、自身免疫功能紊亂等因素有關。MS臨床表現具有在時間和空間上多發(fā)的特征，臨床上多數呈反復發(fā)作與緩解的病程，可進行性加重。主要發(fā)病年齡為20～40歲，也可見于兒童和老年人，女性患病率是男性的2倍。目前臨床上對MS的治療仍然是以急性期減輕癥狀、盡快改善殘疾程度為主，緩解期治療以減少復發(fā)、減少腦和脊髓病灶數、減緩疾病進展及提高生存質量為主。近年來雖然相關藥物研究有了很大的進展，一些新的藥物也相繼問世，但單純藥物治療的效果并不十分理想，尤其對進展型和爆發(fā)型MS的治療效果更加有限，因此尋求非藥物干預治療方法逐漸成為治療MS的一個突破點。本文針對當前MS的非藥物干預治療方法做一綜述，以期對MS的治療提供更多的證據和參考。

1 干細胞治療

干細胞(stem cells，SCs)是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞。根據干細胞的發(fā)育狀態(tài)可將干細胞分為胚胎干細胞和成體干細胞。胚胎干細胞屬于全能干細胞，來源于哺乳動物早期胚胎的內細胞團中(受精后5～9d)。成體干細胞屬于多能干細胞，是位于特定組織中的干細胞，如成人神經干細胞、造血干細胞等。

間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一種多能干細胞，具有強大的增值能力和多向分化潛能，在適宜的體內或體外環(huán)境下可分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等多種細胞。MSCs存在于骨髓、脂肪、滑膜和肌肉等組織中，以骨髓組織中含量最為豐富。研究表明，無論是在化學誘導或是生長因子的作用下，間充質干細胞(MSC)均可以分化成神經細胞和神經膠質細胞，也可以產生生長因子進而促進與髓鞘修復相關的細胞的分化。另外還有研究表明，MSC具有特定的免疫調節(jié)作用，可通過分泌不同的生物活性分子來抑制T細胞和B細胞增殖以及抑制抗原提呈細胞的成熟。這些機制使MSC對中樞神經系統(tǒng)免疫性疾病有一定的治療作用。動物實驗表明，對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠靜脈注射MSCs可以明顯緩解病情，還可以通過抑制對髓鞘具有免疫作用的淋巴細胞的增值和減少脫髓鞘來抑制中樞神經系統(tǒng)炎癥［1］。Karussis等［2］對15名 MS患者進行鞘內(n=15)和靜脈內(n=5)注射自體MSCs，結果顯示擴展殘疾狀態(tài)量表 (Expanded Disability Scale Score，EDSS)評分在治療后1個月(P＜0．001)、3個月(P＜0．001)和6個月(P=0．001)逐步降低，且除了有頭痛和短暫性的發(fā)熱外，沒有出現嚴重的副作用。Yamout等［3］對7名MS患者進行了鞘內注射自體MSCs，結果顯示大部分患者在注射后3個月癥狀有所好轉，且好轉的癥狀保持到注射后1年。其中1名患者在注射后出現抽搐，但隨后痊愈且未遺留后遺癥;3名患者出現短暫性的頸背部疼痛，無其他嚴重副作用出現。迄今關于MSCs用于治療MS的報道均未發(fā)現有嚴重的副作用。

也有研究將胚胎干細胞(embryonic stem cells)、成人神經干細胞(adult neural stem cells)和造血干細胞(hematopoietic stem cells)用于MS的治療，但是與之相比，MSC用于MS治療具有以下優(yōu)勢:(1)可以從成人的骨髓中獲得，容易培養(yǎng)和大量擴增;(2)可以用自體骨髓MSC而不需要免疫抑制藥物來預防排斥;(3)在體外處理環(huán)節(jié)中不易出現基因變異，并且與其他干細胞相比，導致惡性腫瘤發(fā)生的風險性更低。(4)不像胚胎干細胞的研究那樣存在倫理問題。因此，干細胞特別是MSC在治療MS方面具有廣闊的臨床應用前景。

2 血漿置換治療

血漿置換治療(therapeutic plasma exchange，PE)是將患者的血液引入一個血漿置換裝置，用正常人的血漿或血漿代用品置換患者血漿，以清除體內致病物質，如自身抗體和免疫復合物等，從而達到治療效果。雙重血漿置換和免疫吸附等新型血漿分離方法可選擇性的降低血漿中致病的免疫球蛋白，對血漿其他蛋白含量影響較小。在一項多中心隨機對照雙盲試驗中，116名急性復發(fā)型MS患者接受了為期8w的PE或假PE治療，在此期間兩組均給予促腎上腺皮質激素和環(huán)磷酰胺，結果顯示，PE治療組血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補體C3及纖維蛋白原明顯低于對照組，且PE組臨床改善程度明顯優(yōu)于對照組 。 Schilling等［4］報道，在復發(fā)后及早(復發(fā)后1個月內)進行PE治療可為MS患者帶來更好的預后，并且 P E對臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome，CIS)也有較好的治療效果。Khatri等最先采用PE治療進展型MS患者(n=54)，與對照組相比，治療5個月后PE組平均殘疾評分(Kurtzke Disability Status Scale，DSS)明顯優(yōu)于對照組(P＜0．007)。但也有研究表明，PE治療并不能明顯降低進展型MS患者EDSS評分。因此，有關PE治療進展型MS的療效還需更多研究提供可靠的證據。但PE治療對MS急性期的效果較為確切，可明顯縮短患者病程，獲得較好的臨床效果。

3 康復治療

3．1 運動療法(exercise therapy，ET) 運動療法是指患者借助或不借助運動器械，以主動或被動的方式進行鍛煉，以改善全身或局部功能的治療方法。在過去的數10年里，關于MS患者運動療法的研究取得了可喜的進展。MS患者的疾病分期和病情決定了個體對運動的反應性，盡管運動訓練對MS的預后和病情進展可能沒有直接的影響，但是通過適當的科學運動可改善患者身體狀況，比如增加力量、提高耐力、緩解疲勞、提高身體靈活性和改善健康狀況等。MS患者的運動療法主要包括有氧運動和阻力訓練。在一項為期5w的隨機對照試驗中，有16名MS患者(EDSS＜4)被隨機分為運動組和對照組，運動組進行適度的有氧運動，5w后運動組身體健康情況優(yōu)于對照組，且殘疾程度沒有進展［5］。在另外兩項隨機對照研究中也證實系統(tǒng)科學的有氧運動能提升 MS 患者的最大運動耐力［6］、增加步行能力［6，7］、降低殘疾程度［7］。一項有關標準化肢體抗阻力伸屈訓練對MS患者治療作用的隨機對照研究證實，訓練組關節(jié)伸屈力量明顯高于對照組(P＜0．05)［8］。另有研究表明，經過阻力訓練，患者的等長肌力(P＜0．01)、肌肉耐力(P＜0．001)及最大力量(P＜0．001)都有明顯提升［9］?？梢?，正確適當的運動及訓煉可以減輕MS患者的疲勞，提升其精神狀態(tài)及行走能力，進而提高MS患者的生活質量。但是，并不是所有的MS患者均適合這樣的方法，適合每個患者的具體方法也不盡相同，一定要在專業(yè)的治療醫(yī)師的指導下從低強度開始，并且隨時注意可能發(fā)生的疲勞加重等意外情況。

3．2 功能性電刺激療法 功能性電刺激(functional electrical stimulation，FES)屬于神經肌肉電刺激的范疇，是利用一定強度的脈沖電流，通過預先設定的程序來刺激一組或多組肌肉，誘發(fā)肌肉運動或模擬正常的自主運動，以達到改善或恢復被刺激肌肉或肌群功能的目的。Chang等［10］對7名MS患者進行8w的FES治療，結果顯示各項疲勞評分(General Fatigue Index，Central Fatigue Index，and Modified Fatigue Impact Scale)均比治療前明顯好轉(P=0．01，P=0．02，P=0．02)，同時指出與阻力訓練療法相比，FES 療法不需要過多的主動參與，因此可能適用于那些因為各種限制不適合進行運動療法的MS患者。在一項為期18w的隨機對照試驗中，64名單側下肢活動不便的繼發(fā)進展型MS患者被隨機分到FES治療組和對照組，結果顯示FES治療組患者平均跌倒次數(5次)明顯低于對照組(18次)(P=0．036)［11］。對于功能性電刺激療法用于MS患者的研究并不多，但現有證據表明其對MS患者有一定的治療作用，可以與其他療法相結合，特別適用于不能進行主動運動療法的患者。

3．3 脈沖電磁場療法 脈沖電磁場(pulsed electromagnetic fields，EMF)是利用脈沖發(fā)生器的可調性產生特定的脈沖電流，進而產生特定頻率、特定強度的脈沖電磁場。EMF用于骨關節(jié)領域的研究較多，且效果確切?，F在越來越多的證據表明EMF可以改善MS患者的疲勞、尿失禁、僵直痙攣等癥狀，并且可以提高MS患者的生活質量［12］。在一項有38名MS患者參與的為期12w的隨機對照雙盲試驗中，治療組給予每天兩次(每次8分鐘)的低頻脈沖電磁治療，12w后治療組各項疲勞評分(Modified Fatigue Impact Scale，Fatigue Severity Scale)均明顯優(yōu)于對照組(P=0．024，P=0．016)［12］。Mori等［13］把 MS 患者隨機分成 EMF 結合ET組、假EMF結合ET組及單純EMF組3組進行治療，結果顯示EMF結合ET組兩項痙攣狀態(tài)評分(Modified Ashworth Scale，88 items Multiple Sclerosis Spasticity Score questionnaire)和疲勞評分(Fatigue Severity Scale)均有所降低，單純EMF組的痙攣狀態(tài)評分(Modified Ashworth Scale)也有所降低。

3．4 針灸 研究表明［14］，針灸對機體的免疫系統(tǒng)具有整體、良性的雙向調節(jié)作用，其途徑可能是通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸與交感神經系統(tǒng)調節(jié)免疫功能，也可能是通過內源性阿片肽介導免疫功能的調節(jié)，但針灸的雙向良性調節(jié)作用可能最終是通過神經-內分泌-免疫網絡系統(tǒng)來實現的。針灸治療MS的報道較少，且多以個案報道為主。劉立飛等［15］報道治療MS 1例，患者左側面部麻木、疼痛，不能行走，應用針灸加穴位注射治療20d，患者面部疼痛明顯好轉，但仍有輕度麻木感，能拄拐行走近500m，隨訪兩年，病情未加重。Keppel Hesselink等［16］報道了用電針治療兩例因MS導致膀胱功能障礙的患者，均取得了良好的療效。雖然這些報道表明針灸對MS可能有效，但是其確切療效及機制需要進一步的研究。

4 心理干預治療

認知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)作為一種重要的心理干預方法，是通過改變思維和行為方式來改變不良認知，達到消除不良情緒和行為的短程心理治療方法。有研究表明CBT在治療MS患者的抑郁方面有效，而且CBT還可以幫助MS患者認識和接受自己的疾病。對于MS患者來說，不管是身體的還是心理上的問題，CBT都是一個有效的治療方法，CBT可以緩解一系列與MS相關的癥狀和心理問題。Jonsson［17］等對因MS導致認知行為改變的患者進行為期46d的CBT，治療組抑郁評分(Beck Depression Inventory，BDI)較對照組明顯改善，且這種改善可以保持到治療結束后的6個月，而對照組抑郁程度在6個月后有所加重。Benedict等［18］研究表明，經過CBT治療2w，治療組的行為改善明顯優(yōu)于對照組，主要表現為憤怒、暴力、臟話、冒險行為、言語過多等異常行為發(fā)生的次數較對照組明顯減少。Mattioli等［19］報道，經過CBT治療，治療組的注意力、信息處理能力評分(Paced Auditory Serial Addition Test，PASAT)、執(zhí)行能力評分(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)和抑郁評分均明顯優(yōu)于對照組。由此可見，CBT能夠改善MS患者的不良認知和行為，特別是能夠減輕患者的抑郁狀態(tài)。

5 節(jié)能教育治療

節(jié)能教育(energy conservation education)是指導患者針對其日常活動制定合理的方案以減少疲勞的方法。其主要的原則包括讓患者學會休息的重要性、管理體能支出、把個人需求傳達給別人、保持最合適的姿勢體態(tài)及把容易導致疲勞的事情分步驟來完成等。Mathiowetz等［20］對54名MS患者進行了為期6w的節(jié)能教育課程，結果表明MS患者在課程結束后疲勞評分(Fatigue Impact Scale)、自我效能(個體對自己能夠完成某一特定行為的信心)評分(Self-Efficacy Gauge)及生活質量評分(Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey)均有明顯改善。隨后的一項研究［21］表明，在進行節(jié)能教育治療結束1年后，患者的生活質量較課程前仍有明顯改善。Vanage等［22］研究發(fā)現，在進行節(jié)能教育治療后，患者的疲勞評分(Fatigue Impact Scale)有明顯改善，認知和心理情況也有明顯好轉，而且疲勞的緩解一直保持到課程結束后8周。Lamb等［23］報道，采用自學方法進行節(jié)能課程的MS患者和職業(yè)治療師指導下進行課程的MS患者在課程結束后其疲勞評分(Fatigue Impact Scale)、生活質量評分(Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey)等均有好轉，且在調整各種因素后發(fā)現兩組間無明顯差異。還有研究表明，通過電話會議進行節(jié)能教育同樣也是有益的?？梢?，節(jié)能教育可緩解MS患者疲勞、增加自我效能及提高其生活質量，而且還可通過電話會議或自學的形式進行，因此節(jié)能課程值得在MS患者中廣泛推廣。

6 低溫治療

1980年Uhthoff發(fā)現MS患者在運動后會出現視力減退，隨后證實這一現象是由于肌肉活動時產生熱量使體溫升高所致。大約有60% ～80%的MS患者對高溫敏感，即體溫升高會導致其癥狀惡化，體溫升高影響中樞神經軸突傳導速度可能是其主要機制。同時也有研究表明體溫升高可影響周圍神經傳導，不過其機制尚不明確。1959年第一次有研究報道稱通過降低MS患者體溫可以減輕其臨床癥狀。后來相繼有許多研究證實，低溫治療可改善MS患者的預后。Schwid等［24］進行的一項研究顯示，低溫降溫可以改善患者的步態(tài)、提高視力，同時疲勞評分(Modified Fatigue Impact Scale，Rochester Fatigue Diary)也明顯好轉。Feys等［25］報道，對因MS引起的上肢意向性震顫的患者進行上肢局部低溫治療后，患者震顫的幅度和頻率均有明顯下降，同時指出其機制可能是低溫減慢了神經傳導速率、改變肌肉特性及抑制肌梭活動，從而實現其治療作用。因此，通過低溫治療可以改善MS患者的無力、顫抖及痙攣等癥狀，提高患者的生活質量。

總之，MS是一種慢性疾病，其預后不單純取決于藥物治療情況，同時也與是否積極應用其他非藥物干預治療方法有很大關系，應該在正確合理的藥物治療的基礎上，重視干細胞治療、血漿置換治療、康復治療及心理干預治療等其他非藥物療法的應用，以期達到進一步減少復發(fā)，減緩疾病進展，提高患者生活質量的目的。

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