基質(zhì)金屬蛋白酶-9與急性冠脈綜合征

劉江波，王顯

急性冠脈綜合征（ACS）是包括不穩(wěn)定性心絞痛、ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死、心源性猝死在內(nèi)的因冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞所產(chǎn)生的一組臨床綜合征。其發(fā)病主要與冠狀動(dòng)脈急性病變形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂并觸發(fā)血栓形成，造成冠狀動(dòng)脈管腔完全或不完全堵塞相關(guān)。因此，冠脈易損斑塊的穩(wěn)定性成為研究急性冠脈綜合征的關(guān)鍵。近年來(lái)，研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素之一，MMP-9可以加速易損斑塊的破裂導(dǎo)致ACS的發(fā)生。同時(shí)，MMP-9在細(xì)胞外基質(zhì)的重塑、心肌的再灌注損傷、心肌梗死后心肌重構(gòu)等的過(guò)程中均有重要作用。

1 MMP-9結(jié)構(gòu)、功能與調(diào)節(jié)

1.1 MMP-9的結(jié)構(gòu)和功能 MMP-9是MMPs家族中的一種明膠酶，亦稱(chēng)明膠酶B（gelatinase B）或92kD Ⅳ型膠原，主要以前酶原的形式合成。定位于人16號(hào)染色體，包含13個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，分子量為92ku大小，活化后為84 ku，作用底物廣泛，包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原、明膠、彈性纖維蛋白、層粘連蛋白和多功能蛋白聚糖等[1]，MMP-9的蛋白主要包括五個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域，即：信號(hào)肽域、前肽域（與酶活化密切相關(guān)）、催化域、纖維粘連蛋白樣功能域（可與明膠結(jié)合）和Ⅴ型膠原樣功能域（提供多種低聚糖結(jié)合位點(diǎn)）。

1.2 MMP-9的調(diào)節(jié) MMP-9在人體內(nèi)的表達(dá)和活性主要通過(guò)三個(gè)水平進(jìn)行嚴(yán)格調(diào)控，包括基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)、酶原活化調(diào)節(jié)及活化后抑制物調(diào)節(jié)。腫瘤壞死因子能夠誘導(dǎo)并持續(xù)激活c-jun和c-fos，通過(guò)與MMP-9基因的啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的AP-1位點(diǎn)結(jié)合激活MMP-9[2]。以無(wú)活性的酶原形式合成和分泌的MMP-9也可結(jié)合不同的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，經(jīng)過(guò)蛋白水解酶的作用后活化。此外MMPs家族中的MMP-2、MMP-7、MMP-3也可以激活MMP-9，尤以MMP-3的激活作用最為明顯[3]。同時(shí)，MMP-9的活性還受到其抑制劑TIMP-1的調(diào)控，由成纖維細(xì)胞分泌的TIMP-1存在于機(jī)體的組織和體液中，與膠原酶和明膠酶具有較高親和性，且可被體內(nèi)多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá)，是調(diào)節(jié)MMP-9活性的重要內(nèi)源性抑制物[4]。此外，活化的MMP-9還被循環(huán)抑制劑α2巨球蛋白捕獲，通過(guò)低密度脂蛋白相關(guān)受體1介導(dǎo)的胞吞作用快速將其清除[5]。

2 MMP-9與ACS

2.1 MMP-9與ECM的重建 ECM是存在于細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在維持心肌細(xì)胞的排列、協(xié)調(diào)心肌收縮性及維持左心室?guī)缀涡螤畹确矫婢哂兄匾饔?。在正常的?dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中，MMP-9和其抑制物TIMP-1，處于平衡狀態(tài)，可維持ECM合成與降解相對(duì)平衡，在ACS發(fā)生過(guò)程中，MMP-9與TIMP-1處于失衡狀態(tài)，病變初期，ECM合成大于分解，沉積于管腔可造成斑塊形成、管腔狹窄；隨后MMP-9表達(dá)增加，促進(jìn)細(xì)胞遷移增殖，ECM降解增加，可使斑塊脆性增加，抵抗外力作用減弱，易發(fā)生破裂，從而引發(fā)ACS[6]。在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）發(fā)生時(shí)，在氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）、細(xì)胞因子、局部缺氧、瘦素等因素誘導(dǎo)下，內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMP-9增加，基底膜被降解，單核細(xì)胞侵入，加速OX-LDL滲透；同時(shí)循環(huán)中單核細(xì)胞與MMP-9相互作用也可促進(jìn)MMP-9分泌，而分泌的 MMP-9亦可促進(jìn)單核細(xì)胞在血管壁中遷移[4]。內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞（SMC）在受到細(xì)胞因子（如IL-1、TNF-α）和生長(zhǎng)因子（如 PDGF、FGF、TGF-β）等的刺激后, MMP-9分泌顯著增加，包繞在平滑肌細(xì)胞外的基底膜被降解，促進(jìn)中層SMC侵襲和遷移至內(nèi)膜, 致使血管內(nèi)膜增厚，促進(jìn)AS斑塊形成。Luttun[7]等和Johnson[8]等發(fā)現(xiàn)，小鼠敲除MMP-9基因后可延緩AS形成、減輕主動(dòng)脈斑塊形成和內(nèi)膜增生，這可能與阻礙巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、膠原沉積和中膜彈力蛋白降解有關(guān)。而蘇偉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9/TIMP-1基因表達(dá)定量比值升高也可能是參與AS形成的分子機(jī)制之一。

2.2 MMP-9與AS斑塊穩(wěn)定性 脂質(zhì)核心和纖維帽是AS斑塊主要組成成分, 斑塊穩(wěn)定性主要取決于纖維帽的厚度、強(qiáng)度及膠原含量[10]。MMP-9在粥樣斑塊中的表達(dá)增加，可造成ECM降解，進(jìn)而導(dǎo)致纖維帽變薄，粥樣斑塊的脆性增加，此種不穩(wěn)定斑塊易破裂導(dǎo)致ACS。Kobayashi等[11]在比較MMP-9與TnT在ACS早期診斷中的特異性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)MMP-9水平升高更為明顯。多項(xiàng)研究也證實(shí)，血清MMP-9在ACS患者表達(dá)增加[12-16]，因此，MMP-9可作為ACS的一項(xiàng)重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，而Cheng等[17]通過(guò)對(duì)ACS患者冠狀動(dòng)脈斑塊形態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9與TIMP-1的比值越高則說(shuō)明斑塊的穩(wěn)定性越差。

2.3 MMP-9與缺血再灌注損傷 再灌注損傷主要是由于細(xì)胞內(nèi)氧自由基大量產(chǎn)生、鈣超載和內(nèi)皮細(xì)胞激活，致使組織在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織器官損傷反而加重的現(xiàn)象。最新研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9的水平及活性增強(qiáng)在心肌缺血后再灌注損傷中發(fā)揮著重要作用。Lindsey等[18]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)再灌注后在血清及心肌組織中MMP-9含量均增高。早期中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)可促使MMP-9聚集，進(jìn)而活化蛋白酶并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的遷移、組織破壞，激活相關(guān)炎癥介質(zhì)，造成損傷。Kameda等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注的心肌中MMP-9的含量及活性均增加，導(dǎo)致免疫反應(yīng)增強(qiáng)，造成明膠溶解和膠原分解活性增加，形成再灌注損傷。Romanic等[20]發(fā)現(xiàn)敲除小鼠MMP-9基因后，其缺血再灌注損傷相比未敲除MMP-9基因小鼠癥狀明顯減輕，心肌梗死的面積減小30%～40%。Lalu等[21]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行心臟停搏冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)再灌注后，MMP-9在右心房、橈動(dòng)脈和冠狀靜脈竇血漿中的含量及活性均明顯增高，而Oyamada等[22]發(fā)現(xiàn)，在急性心?；颊咴俟嘧⒅忻拥鞍酌缚赏ㄟ^(guò)抑制MMP-9活化達(dá)到保護(hù)心肌的目的，均提示MMP-9與心肌再灌注有關(guān)。

2.4 MMP-9與心室重構(gòu) MMP-9可通過(guò)促進(jìn)ECM降解，破壞細(xì)胞間的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，造成心肌排列紊亂，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)心肌收縮功能異常，射血分?jǐn)?shù)降低。Ho等[23]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者血中MMP-9表達(dá)增強(qiáng)，且與左心室舒張末內(nèi)徑呈正相關(guān)，與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。后續(xù)研究提示，梗死心肌也存在MMP-9表達(dá)上調(diào)[24]，而MMP-9受抑則可延緩心室重構(gòu)[25]，此外TIMP-1同樣參與了心室重構(gòu)過(guò)程[26]，二者存在拮抗作用[27]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，人們已逐漸認(rèn)識(shí)到MMP-9在ACS的發(fā)生過(guò)程中主要在降解ECM，增加斑塊不穩(wěn)定性和促進(jìn)心室重構(gòu)等方面發(fā)揮著重要的作用。因此，MMP-9可作為ACS的早期診斷和評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的一個(gè)敏感指標(biāo)。降低MMP-9水平，抑制MMP-9活性或許能夠成為ACS防治的一個(gè)新的突破點(diǎn)。

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