抗抑郁藥用于疼痛治療的研究進展

庫寶善俞潔銀潘建春

（1北京大學基礎醫(yī)學院，北京 100083；2溫州醫(yī)學院實驗神經(jīng)生物學研究所，浙江 溫州 325035）

抗抑郁藥用于疼痛治療的研究進展

庫寶善1俞潔銀2潘建春2

（1北京大學基礎醫(yī)學院，北京 100083；2溫州醫(yī)學院實驗神經(jīng)生物學研究所，浙江 溫州 325035）

【摘要】慢性痛或神經(jīng)痛是一種臨床綜合征，常伴有抑郁障礙，嚴重影響患者生活質(zhì)量。對于神經(jīng)痛，常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物、甚至麻醉性鎮(zhèn)痛藥經(jīng)常無效，而抗抑郁藥、抗精神病藥和抗癲癇藥物等則有效。本文綜述了抗抑郁藥用于鎮(zhèn)痛的作用機制和不同類型的抗抑郁藥在疼痛治療中的應用，旨在為疼痛的臨床治療提供參考。

【關鍵詞】慢性痛；神經(jīng)痛；抗抑郁藥，治療應用

疼痛，特別是慢性痛和神經(jīng)痛 （如三叉神經(jīng)痛、癌癥疼痛、帶狀皰疹疼痛、糖尿病疼痛、幻肢痛等），給患者帶來極大痛苦，并造成精神、情緒和多種生理功能的紊亂。近年來注意到心理因素可導致軀體感覺異常，認識到慢性痛或神經(jīng)痛是一種臨床綜合征，致病原因包括生物-心理-社會因素。慢性痛常常伴有抑郁障礙，魏賢文等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，在排除器質(zhì)性病變的基礎上，48.68%（74/152）的慢性痛患者出現(xiàn)抑郁障礙。疼痛可以加重、甚至引起抑郁癥的發(fā)生，一些慢性痛患者常有明顯的認知功能扭曲和無助感。疼痛嚴重影響其生活質(zhì)量，容易產(chǎn)生自卑、孤獨、無價值感等屬于抑郁范疇的癥狀[2]。

抑郁癥患者普遍有以疼痛為主要表現(xiàn)的軀體不適主訴，常見的癥狀有頭痛、頸痛、背痛、肌肉痛、胃部燒灼感、腹痛及排尿疼痛等。抑郁癥患者容易把情緒問題隱藏在疼痛問題背后，多數(shù)患者盡量避免去精神科就診，怕戴上“精神病”的帽子[2]。抑郁情緒可以增強慢性損傷性疼痛，抑郁癥患者對痛覺比較敏感。因此，抑郁癥得不到控制，疼痛的治愈也很困難[3]。

1 抗抑郁藥鎮(zhèn)痛的可能機制[4-6]

按照抑郁癥發(fā)病的單胺學說而開發(fā)出來的抗抑郁藥，其鎮(zhèn)痛作用機制首先要考慮其對于單胺的影響，后來發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果與抗抑郁效果并不完全同步，如鎮(zhèn)痛應用的劑量較小，起作用較快，選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）的抗抑郁效果較好，但其鎮(zhèn)痛效果反而不如三環(huán)類抗抑郁藥，其中阿米替林鎮(zhèn)痛應用得最多也最有效?？挂钟羲幍逆?zhèn)痛作用機制比較復雜:①抑制腦干-脊髓背角的疼痛抑制系統(tǒng)，這涉及導水管周圍灰質(zhì)區(qū)的內(nèi)啡肽和縫核的5-HT鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。②影響到藍斑核的去甲腎上腺素（NE）鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。③鎮(zhèn)痛應用最多的三環(huán)類抗抑郁藥，除了抑制5-HT和NE再攝取外，還具有N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗藥作用、鈣離子通道和鈉離子通道阻斷作用以及抗組胺作用（促進睡眠有利于鎮(zhèn)痛）等。④抗抑郁藥直接或間接影響內(nèi)源性阿片系統(tǒng)[6]，證據(jù)是抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛作用可被納絡酮所拮抗，被腦啡肽酶抑制劑所增強，放射配體結合實驗證明，抗抑郁藥可以拮抗阿片類配體的受體結合。慢性動物實驗證明，抗抑郁藥使特定腦區(qū)的內(nèi)源性阿片類水平升高，相應的受體密度增加。

2 臨床常用于鎮(zhèn)痛的抗抑郁藥物[4]

抗抑郁藥臨床自1972年用于鎮(zhèn)痛至今已40年[7]，回顧性分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)臨床研究并不規(guī)范，未能充分滿足應該遵循的隨機、雙盲、對照和交叉等原則，獲得的結果多不能作為定論。并非所有抗抑郁藥均有鎮(zhèn)痛效果。在1項綜述性研究中，抗抑郁鎮(zhèn)痛藥所涉及到的藥物有[8]:三環(huán)類抗抑郁藥中的米帕明、地昔帕明、阿米替林、去甲替林、氯米帕明、曲米帕明、多慮平；SSRIs中的氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭；選擇性NE再攝取抑制劑中的馬普替林、米安色林；選擇性5-HT和NE再攝取抑制劑（SNRIs）中的文拉法辛、利坦色林、米那普侖；非典型或雜環(huán)類抗抑郁藥中的度洛西汀、丁氨苯丙酮和環(huán)苯扎珠。

下面將分別簡要介紹上述藥物中的主要抗抑郁藥在臨床常見的慢性痛和神經(jīng)痛（癌癥疼痛、帶狀皰疹后疼痛、糖尿病神經(jīng)痛、纖維肌痛、三叉神經(jīng)痛和其他慢性痛）中的應用。

2.1 三環(huán)類抗抑郁藥

2.1.1 阿米替林[9-11]

2.1.1.1 癌癥疼痛 Berger等[12]總結1年中所診治的癌癥患者，有疼痛癥狀的956人，其中使用三環(huán)類抗抑郁藥者占14%，阿米替林占使用三環(huán)類抗抑郁藥者中的79%?？梢娫诎┌Y疼痛中阿米替林是使用較多的抗抑郁藥。這些患者中8%長期使用過阿片類鎮(zhèn)痛藥，53%為短期。1995年和2002年各有1項用阿米替林抗癌癥痛報道，病例數(shù)都是15，療程4周，每日劑量50～100 mg組，結論是鎮(zhèn)痛有效；而2周療程，每日劑量30～50 mg組，結論是鎮(zhèn)痛無效[4]。

2.1.1.2 帶狀皰疹后神經(jīng)痛 帶狀皰疹后疼痛指皮膚損傷消失后還繼續(xù)疼痛1～3個月甚至更長時間，疼痛有持續(xù)性和發(fā)作性，難以忍受，除應用糖皮質(zhì)激素和阿片類鎮(zhèn)痛藥外，臨床比較肯定療效的藥物是三環(huán)類抗抑郁藥，特別是阿米替林和地昔帕明。證明止痛有效的還有抗癲癇藥加巴噴丁和普瑞巴林[13]。1982-2000年，有5項用阿米替林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的綜述，完成試驗的患者24～49人，療程是3～8周，應用劑量為58～200 mg，結論均是鎮(zhèn)痛有效，jadad評分 1項研究為3，其他4項研究均為4（此鎮(zhèn)痛評級最高是 5）[4]。

以下的藥物鎮(zhèn)痛有效或無效，經(jīng)常用到jadad評分，jadad評分包含4項內(nèi)容:描述隨機方法并正確；雙盲并正確；沒有失訪或退出；是否做到分配隱藏，滿分共5分。分數(shù)越高說明研究越規(guī)范，結論的可信度越高，并不代表治療有效還是無效。

2.1.1.3 糖尿病神經(jīng)痛 1987-1999年有4項用阿米替林治療糖尿病神經(jīng)痛的綜述，完成試驗的患者為22～38人，療程是4～6周，應用劑量59～116 mg，結論均是鎮(zhèn)痛有效，1項研究jadad評分為3，其他3項研究均為4。其中1項交叉試驗證明地昔帕明（111 mg）同樣有效，jadad評分為 3，而氟西?。?0 mg）則無效[4]。歐洲5個國家進行的1項聯(lián)合研究中，納入140例糖尿病神經(jīng)痛患者，平均年齡（65.6±11.2）歲，74%的患者疼痛時間超過1年，期間應用過常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物者占63%，應用過抗癲癇藥物者占56%，應用過阿米替林者達26%[14]。

2.1.1.4 纖維肌痛 1986-2001年有4項用阿米替林治療纖維肌痛的綜述，完成試驗的患者19～58人，應用劑量25～50 mg，結論均是2項有效，2項無效。2項有效研究的jadad評分分別為3和5。其中1項交叉試驗證明氟西汀（20 mg）有效，jadad評分為5[4]。15名患有纖維肌痛的女性采用雙盲、對照、交叉設計進行運動訓練研究，阿米替林每日25 mg或氟西汀20 mg，2周后測定 24 h的峰值功率和疲勞指數(shù)，結果2個藥物的2項指標均明顯增加，這對于提高患者生活質(zhì)量和耐缺氧運動都有意義[15]。

2.1.1.5 三叉神經(jīng)痛 抗癲癇藥用于治療三叉神經(jīng)痛有肯定療效，除常規(guī)鎮(zhèn)痛藥外，其他類藥是否有療效？1項綜合性研究分析了截至2005年10篇符合隨機、雙盲和對照性臨床研究的文獻，患者數(shù)223名。經(jīng)過12周用藥，盡管10名患者中有7名用氯米帕明癥狀改善，10名患者中有3名用阿米替林癥狀改善，但總體印象是沒有肯定證據(jù)說明非抗癲癇藥治療三叉神經(jīng)痛有效[16]。因此，對于其他抗抑郁藥也將不再討論治療三叉神經(jīng)痛。

2.1.1.6 其他慢性痛 1971-2001年有4項用阿米替林治療頭痛的綜述，完成試驗的患者17～30人，應用劑量 10～150 mg，結論是 4項研究均有效，jadad評分2項為3，1項為4，1項為5。其中1項還顯示劑量10 mg效果優(yōu)于25 mg[4]。1988年1項報道，47例類風濕性關節(jié)炎患者用阿米替林治療，劑量1.5 mg/kg·d，療程32周，結論是治療有效。而另一研究，同等劑量同療程的地昔帕明，對類風濕性關節(jié)炎治療無效[4]。

2.1.2 去甲替林去甲替林用于慢性痛或神經(jīng)痛報道較少，作用不如阿米替林。在2005年關于疼痛的教科書（Wall and Melzack’s Textbook of Pain，以下簡稱2005疼痛教科書）抗抑郁藥類鎮(zhèn)痛藥中，僅報道7項試驗，其中5項認為有效，2項認為無效[4]。

2.1.2.1 去甲替林對疼痛有效報道 帶狀皰疹后神經(jīng)痛:2002年 1項報道，完成試驗病例數(shù) 44人，應用劑量89 mg，療程為8周，結果鎮(zhèn)痛有效，jadad評分為5，說明結果可靠。

腰背痛:1998年1項報道，完成試驗病例數(shù)57人，應用劑量 100 mg，療程 8周，結果鎮(zhèn)痛有效，jadad評分為4。

糖尿病神經(jīng)痛:1985年1項試驗中，完成病例數(shù)18人，應用劑量50～60 mg（聯(lián)合應用氟奮乃靜1～3 mg），療程30天，結果鎮(zhèn)痛有效，jadad評分為4。

中樞疼痛:1990年1項試驗中，完成病例數(shù)24人，應用劑量 25～100 mg，療程 3周，結果鎮(zhèn)痛有效，jadad評分為3。

纖維肌痛:2001年1項研究用去甲替林25 mg治療 38例，療程不詳，jadad評分為 5，結果鎮(zhèn)痛有效。

2.1.2.2 去甲替林對疼痛無效報道 1988年用去甲替林1.5 mg/kg·d治療類風濕性關節(jié)炎47例，療程32周，結果無效。2002年用去甲替林100 mg治療順鉑神經(jīng)痛51例，療程4周，結果無效。

2.1.3 米帕明2005疼痛教科書共報道 9項臨床試驗，其中7項有效，2項無效。 2項無效報道是1976年和1982年，用米帕明治療腰背痛，完成試驗病例數(shù)分別為44和41例，應用劑量為75 mg和150 mg，療程8周和4周，jadad評分為3和4[4]。

2.1.3.1 糖尿病神經(jīng)痛 1985-1992年有4項報道米帕明治療糖尿病神經(jīng)痛有效，完成試驗的患者9～19人，療程是2～5周，應用劑量25～350 mg，結論均是鎮(zhèn)痛有效，jadad評分4項研究均為4[4]。

2.1.3.2 關節(jié)炎 1969-1976年有2項報道米帕明治療關節(jié)炎有效，完成試驗的患者分別為22人和25人，療程是3周和4周，應用劑量分別是75 mg和25～50 mg，結論均是鎮(zhèn)痛有效，jadad評分分別為4和3[4]。類風濕性關節(jié)炎疼痛異常，有時需聯(lián)合用藥。大鼠佐劑性關節(jié)炎實驗證明，米帕明長期給藥（30 d）可以增強嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，明顯提高痛閾，而SSRI氟伏沙明則未見此種增強作用[17]。

2.1.3.3 神經(jīng)痛 2003年報道[4]米帕明150 mg，療程為4周，30名神經(jīng)痛患者中有29名完成試驗，交叉試驗是和250 mg文拉法辛比較，jadad評分均為5，說明試驗科學性和可信度較高。結果，兩種藥物均鎮(zhèn)痛有效，但米帕明的需治療人數(shù)（NNT）=2.7，文拉法辛NNT=5.2，以前者為優(yōu)。

2.1.4 地昔帕明[4，9，11]2005疼痛教科書共報道 6項臨床試驗，其中4項有效，2項無效。2項無效報道是在1988年和2002年，用地昔帕明治療關節(jié)炎和健康志愿者實驗性疼痛，完成試驗人數(shù)分別為47和12例，應用劑量分別為1.5 mg/kg·d和225 mg，療程32周和2周，jadad評分均為4[4]。

2.1.4.1 帶狀皰疹后神經(jīng)痛 1990年和2002年有2項報道，地昔帕明治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效，完成試驗的患者分別為19人和44人，療程是6周和 8周，應用劑量分別是 167 mg和 63 mg，jadad評分分別為4和5，結論均是鎮(zhèn)痛有效[4]。

2.1.4.2 糖尿病神經(jīng)痛 1991年和1992年有2項報道，地昔帕明治療糖尿病神經(jīng)痛有效，完成試驗的患者分別為20人和38人，療程均是6周，應用劑量分別是201 mg和111 mg，jadad評分均是3，結論均是鎮(zhèn)痛有效[4]。

2.1.5 度硫平[4，11]對多種疼痛如纖維肌痛、非典型性面部疼痛與癌癥疼痛，當傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥無效時可試用。

2.1.6 其他用于鎮(zhèn)痛的三環(huán)類抗抑郁藥在2005疼痛教科書中共有4項試驗分別對氯米帕明（2項）、曲米帕明（1項）和多慮平（1項）用于鎮(zhèn)痛的作用進行觀察。

2.1.6.1 氯米帕明[10-11，18]2項報道是 1990年用氯米帕明治療糖尿病神經(jīng)痛，26例患者中有19人完成試驗，劑量50～75 mg，療程2周，jadad評分為3，結論是鎮(zhèn)痛有效[4]。另一項報道是1990年用氯米帕明治療中樞疼痛，39例患者中24人完成試驗，劑量25～100 mg，療程3周，jadad評分為3，結論是鎮(zhèn)痛有效[4]。

2.1.6.2 曲米帕明[9-11]1986年報道1項臨床試驗，用曲米帕明治療抑郁癥伴有關節(jié)炎，完成試驗人數(shù)為27例，應用劑量25～75 mg，療程12周，jadad評分為 4，結果疼痛明顯減輕，但抑郁癥狀分數(shù)未減，說明所用劑量低于抗抑郁劑量。曲米帕明也用于治療胃腸潰瘍，用藥劑量50 mg，睡前服用，可明顯減輕疼痛癥狀，縮小潰瘍面，減少抗酸藥用量[19]。

2.1.6.3 多慮平[9-10]2005疼痛教科書有1項用多慮平治療神經(jīng)痛臨床試驗，151人完成試驗，療程4周，jadad評分為 4，結果鎮(zhèn)痛有效[4]。近年來動物實驗證明多慮平有局部麻醉作用，臨床用于口服治療口腔黏膜潰瘍或胃腸潰瘍。1項研究是51例癌癥患者出現(xiàn)口腔黏膜炎癥，用0.5%多慮平溶液漱口，之后3～4 h疼痛減輕50%，味道可以忍受，無明顯不良反應[20]。

2.2 SSRIs

SSRIs可以選擇性地抑制突觸前膜對5-HT的再攝取，不具有三環(huán)類抗抑郁藥的抗膽堿、抗組胺以及阻斷α腎上腺素受體的副作用。此類用于鎮(zhèn)痛的藥物主要有氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭?？傮w上SSRIs鎮(zhèn)痛效果不如三環(huán)類抗抑郁藥，說明鎮(zhèn)痛效果是與抗抑郁效果分離的。2005疼痛教科書的抗抑郁藥鎮(zhèn)痛，氟西汀有5項報道，其余4個藥除了帕羅西汀為2項報道外，均只有1項報道（其中鎮(zhèn)痛無效報道不再作介紹）。

2.2.1 氟西汀[9-10]2005疼痛教科書中氟西汀用于鎮(zhèn)痛有5項報道，其中2項是無鎮(zhèn)痛作用的報道，1項無效報道是1992年用氟西?。?0 mg，6周）治療糖尿病神經(jīng)痛，46例完成試驗，jadad評分為3，結果無效。另1項無效報道是1994年用氟西汀（40 mg）治療偏頭痛，54例完成試驗，jadad評分為4，結果無效。

2.2.1.1 頭痛 2項氟西汀治療頭痛有效報道[4]，1項是1983年用氟西汀治療緊張性頭痛，劑量40 mg，療程4周，完成試驗患者16人，jadad評分為3，結果有效。1項是1994年用氟西汀治療慢性每日頭痛，劑量 40 mg，完成試驗患者 60人，jadad評分為4，結果有效。

2.2.1.2 腰背痛 1996年報道風濕痛狀態(tài)，包括腰背痛27人，骨關節(jié)炎（osteoarthritis）16人，纖維肌痛8人，類風濕關節(jié)炎8人，共計59人，氟西汀劑量20 mg（交叉試驗藥阿米替林25 mg），療程4周，jadad評分為3，結果兩藥均有效，但從不良反應少方面進行評價，氟西汀效果優(yōu)于阿米替林。

2.2.2 帕羅西汀[9-10]2005疼痛教科書中帕羅西汀鎮(zhèn)痛有2項報道（1項有效，1項無效）。無效報道是2000年治療腰背痛，完成試驗57人，劑量100 mg，療程不詳，結果無效。有效報道是1990年治療糖尿病神經(jīng)痛，完成試驗19人，劑量40 mg，療程2周，jadad評分為4，結果鎮(zhèn)痛有效。

2.2.3 西酞普蘭[4，9，21]2005疼痛教科書中只有 1項報道，于 1992年完成試驗 15人，劑量 40 mg，療程 3周，jadad評分為 4，結果有效，但作用并不強[4]。

2.3 SNRIs

2.3.1 文拉法辛[4，22]

2.3.1.1 癌癥疼痛 2002年1項報道用文拉法辛治療癌癥疼痛，15例患者中有13人完成試驗，劑量為37.5～75 mg，療程10周，jadad評分為4，結果鎮(zhèn)痛有效。

2.3.1.2 糖尿病神經(jīng)痛 2004年 1項報道用文拉法辛治療糖尿病神經(jīng)痛，245例患者中有 202人完成試驗，劑量75～225 mg，療程6周，jadad評分為5，結果鎮(zhèn)痛有效。在劑量為150～225 mg治療組NNT=4.5。

2.3.1.3 神經(jīng)痛 見2.1.3.3項下試驗。其中米帕明的鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于文拉法辛。

2.3.2 度洛西汀

2.3.2.1 糖尿病神經(jīng)痛 Goldstein等[23]在一個多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，將457例糖尿病神經(jīng)痛患者隨機分至度洛西汀 20、60、120 mg/d組及安慰劑組，治療12周，應用11分制Likert量表評定療效。結果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，20、60 mg/d組24 h平均疼痛程度分值顯著改善，鎮(zhèn)痛有效。

2.3.2.2 纖維肌痛 Russell等[24]在 1項為期 6個月、多中心、隨機、雙盲安慰劑對照研究中，將520例纖維肌痛患者隨機分至度洛西汀 （20、60或120 mg/d）組或安慰劑組，應用簡明疼痛量表（BPI）、平均疼痛嚴重度分值及病情改善總體印象量表（PGI-I）分值評定療效。與安慰劑組比較，度洛西汀60、120 mg/d組病情改善明顯，對伴有及不伴有抑郁癥狀的患者均有效。

3 結語

慢性痛的治療仍以傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物為主，同時抗抑郁藥被廣泛地應用于各種慢性痛的治療，能有效改善疼痛患者的生活質(zhì)量。按傳統(tǒng)的治療方案仍有10%的患者不能很好地緩解疼痛，需尋求療效更佳、副作用更少的治療藥物或療法。

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doi:10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.007

收稿日期：（2011-10-27）

作者簡介：庫寶善，男，博士，教授。研究方向：神經(jīng)精神藥理學。E-mail：bsku@bjmu.edu.cn

The Research Progress on the Pain Treatment with Antidepressants

Ku Baoshan1，Yu Jieyin2，Pan Jianchun2（1 School of Basic Medical Science of Peking University，Beijing 100083，China;2 Institute of Experimental Neurobiology of Wenzhou Medical College， Zhejiang Wenzhou，325035）

ABSTRACTChronic pain or neuropathic pain is a clinical syndrome which is usually accompanied by depression and seriously affects the quality of patient’s life.For the neuropathic pain common analgesics or even narcotic analgesics are not effective，but antidepressants，antipsychotic drugs and antiepileptic drugs show their efficacy in pain treatment. This paper summarized the action mechanisms of antidepressants and the application of different types of antidepressant drugs in the pain treatment so as to provide reference for pain treatment clinically.

KEY WORDSChronic Pain；Neuralgia Pain；Antidepressants，Therapeutic Use