應(yīng)科學(xué)理解子宮內(nèi)膜癌的規(guī)范化治療

王建六

北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科北京100004

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，臨床多表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血，通過(guò)分段診刮或?qū)m腔鏡檢查容易早期診斷，治療以手術(shù)為主，術(shù)后根據(jù)病理檢查結(jié)果輔助放、化療或內(nèi)分泌治療等，預(yù)后較好。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的規(guī)范化診治，國(guó)內(nèi)有衛(wèi)生部本科生教科書(shū)《婦產(chǎn)科學(xué)》和中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)制定的婦科常見(jiàn)腫瘤診治指南［1-2］，國(guó)外也有較多的診治指南［3］。但是不同地區(qū)和不同醫(yī)院也許有各自的經(jīng)驗(yàn)和觀點(diǎn)，因此，對(duì)子宮內(nèi)膜癌的治療存在一定程度的治療不規(guī)范或?qū)χ改虾鸵?guī)范理解不準(zhǔn)確的問(wèn)題，如子宮內(nèi)膜癌子宮切除范圍，腹膜后淋巴結(jié)切除的必要性，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除的臨床價(jià)值，以及內(nèi)分泌治療的臨床意義等，應(yīng)引起廣大婦產(chǎn)科工作者尤其是婦科腫瘤學(xué)者的關(guān)注。

1 科學(xué)理解子宮內(nèi)膜癌的子宮切除范圍

子宮內(nèi)膜癌患者原則上應(yīng)手術(shù)切除子宮。按照國(guó)內(nèi)教科書(shū)論述，子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期應(yīng)行筋膜外子宮切除術(shù)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)制定的婦科常見(jiàn)腫瘤診治指南也建議行筋膜外子宮切除;對(duì)于子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期患者，建議行廣泛子宮切除術(shù)，這是國(guó)內(nèi)多年來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)［1-2］。

如何理解筋膜外子宮切除術(shù)是目前國(guó)內(nèi)婦產(chǎn)科界困惑的問(wèn)題。國(guó)內(nèi)有醫(yī)生在進(jìn)行筋膜外子宮切除術(shù)時(shí)游離輸尿管，打開(kāi)輸尿管隧道，很容易擴(kuò)大手術(shù)范圍，增加手術(shù)難度。也有醫(yī)生把筋膜外子宮切除術(shù)理解為全子宮切除。另外，關(guān)于子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期行廣泛還是次廣泛子宮切除術(shù)，觀點(diǎn)也不一致。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生癌癥研究院的診治指南認(rèn)為，子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期可行全子宮+雙附件切除術(shù)以及選擇性盆腔淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù);子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期治療有3種選擇，可行全子宮+雙附件切除術(shù)+選擇性腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)并術(shù)后輔助放療，也可行廣泛子宮切除+雙附件切除術(shù)+腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)，或選擇直接行放療，第一種治療方案要優(yōu)于后兩種。國(guó)內(nèi)教科書(shū)指出子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期行改良的廣泛子宮切除術(shù)［1］，所謂改良，即縮小手術(shù)范圍的子宮切除術(shù)，具體手術(shù)范圍也未明確描述。

臨床工作中發(fā)現(xiàn)，即便是宮頸間質(zhì)受侵的子宮內(nèi)膜患者，也很少發(fā)生宮頸旁、主韌帶、骶韌帶或者陰道部位的侵犯。既然子宮內(nèi)膜癌很少轉(zhuǎn)移至宮頸旁和陰道，并且擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的主要途徑是盆腔淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，那么就沒(méi)有必要切除過(guò)多的宮頸旁組織和陰道。因此，建議對(duì)于子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期患者的子宮切除范圍為規(guī)范的全子宮，子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期患者的子宮切除范圍為次廣泛子宮切除，不主張行廣泛子宮切除術(shù)。

2 明確盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)的指征

盆腔淋巴結(jié)與腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)是子宮內(nèi)膜癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，關(guān)于子宮內(nèi)膜癌是否一定要切除盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)這個(gè)問(wèn)題爭(zhēng)論已久［4］。

吳婉莉等［5］的調(diào)查結(jié)果顯示:子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的患者中，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1.53%，2例盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者在2 a 1個(gè)月內(nèi)因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而死亡，而無(wú)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5 a累計(jì)生存率達(dá)94.79%。也有研究［6］報(bào)道了514例子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期患者，其中盆腔淋巴結(jié)切除組264例，未行淋巴結(jié)切除組250例，2組術(shù)后5 a無(wú)疾病生存率分別為81.0%和81.7%，總生存率分別為95%和90%;盆腔淋巴結(jié)切除組復(fù)發(fā)34例，平均復(fù)發(fā)時(shí)間14個(gè)月，而未行盆腔淋巴結(jié)切除組復(fù)發(fā)33例，平均復(fù)發(fā)時(shí)間13個(gè)月。該研究的結(jié)論是:無(wú)論總生存率還是無(wú)疾病生存率，對(duì)于早期子宮內(nèi)膜癌患者，盆腔淋巴結(jié)切除沒(méi)有任何獲益。吳玉梅等［7］發(fā)現(xiàn)行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)的子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期患者5 a生存率為86.16%，行筋膜外或次廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的患者5 a生存率為84.75%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也認(rèn)為淋巴結(jié)切除術(shù)不能顯著提高生存率。

但實(shí)際上，合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的患者還是有較高的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。文獻(xiàn)報(bào)道，如果宮腔病灶大于2 cm，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率將增加到10% ～15%，如果是宮腔均有病灶，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)30%。此外腫瘤分化程度和肌層浸潤(rùn)深度等也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。淋巴結(jié)切除有助于病情評(píng)估和制定治療方案，改善無(wú)疾病生存。因此，建議有以下高危因素之一，即主張行腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù):①術(shù)前或術(shù)中評(píng)估有深肌層浸潤(rùn)。②腫瘤為低分化。③臨床分期Ⅱ期及以上。④手術(shù)中探查腹膜后淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移，或者活檢證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。⑤附件受侵。⑥特殊類(lèi)型如漿液性乳頭狀癌、透明細(xì)胞癌和移行細(xì)胞癌。

3 客觀評(píng)判腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)的必要性及其臨床價(jià)值

子宮內(nèi)膜癌患者如有指征進(jìn)行腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)，是否一定要包括腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。關(guān)于此問(wèn)題，應(yīng)首先分析腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。Guntupalli等［8］發(fā)現(xiàn)，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴管脈管內(nèi)癌栓與腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。盆腔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移時(shí)，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為47.0% ～57.0%;而盆腔淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移，單獨(dú)的腹主動(dòng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為3.0% ～17.0%。Nomura等［9］發(fā)現(xiàn)與腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最為密切的是盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，沒(méi)有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，可以不進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除。美國(guó)婦科腫瘤協(xié)助組研究發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率5.4%，若常規(guī)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除無(wú)疑會(huì)增加手術(shù)難度及并發(fā)癥，約98%的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生在有盆腔轉(zhuǎn)移、子宮外轉(zhuǎn)移或肌層浸潤(rùn)＞2/3的患者［10］。因此，建議如果存在如下因素，則有必要同時(shí)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù):①盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移。②附件受侵。③子宮肌層浸潤(rùn)超過(guò)2/3。④特殊組織類(lèi)型如透明細(xì)胞癌、漿液性乳頭狀癌和移行細(xì)胞癌等。

關(guān)于腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除的臨床價(jià)值，可通過(guò)切除腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，明確手術(shù)病理分期。如果發(fā)現(xiàn)有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即為ⅢC2期，術(shù)后應(yīng)輔助腹主動(dòng)脈旁區(qū)域的放療，避免術(shù)后輔助放療范圍的不足;而無(wú)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可縮小術(shù)后輔助放療的范圍，從而降低治療費(fèi)用以及放療并發(fā)癥。國(guó)外研究報(bào)道，95例子宮內(nèi)膜癌，64%患者根據(jù)淋巴結(jié)切除結(jié)果制定了輔助治療方案，其中12例出現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者接受了術(shù)后放療，而49例排除了腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移從而避免了輔助放療。因此，對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者，有指征的進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)具有一定的臨床價(jià)值。

4 應(yīng)重視子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療在乳癌治療中居非常重要的地位，子宮內(nèi)膜癌亦屬激素相關(guān)性腫瘤，而內(nèi)分泌治療的臨床意義并未獲得肯定。國(guó)內(nèi)外對(duì)于子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療的指征并沒(méi)有統(tǒng)一的意見(jiàn)。一般認(rèn)為對(duì)于晚期無(wú)法手術(shù)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者，以及年輕需保留生育功能的早期患者可以進(jìn)行內(nèi)分泌治療。

那么，是否有必要對(duì)所有子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療?von Minckwitz等［11］選取子宮內(nèi)膜癌Ⅰ、Ⅱ期患者進(jìn)行多中心前瞻性研究，治療組術(shù)后給予甲羥孕酮(MPA)500 mg/d口服，隨訪3～199個(gè)月后發(fā)現(xiàn)MPA治療組與觀察組的無(wú)瘤生存率及總生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且治療組出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，建議不要常規(guī)輔助內(nèi)分泌治療。但是，Vishnevsky等［12］對(duì)540例子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后和放療后輔助內(nèi)分泌治療情況進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療確能改善患者的5 a生存率。北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科的回顧性研究［13］結(jié)果提示，輔助內(nèi)分泌治療效果與用藥時(shí)間相關(guān)，持續(xù)12個(gè)月以上的內(nèi)分泌治療可以在一定程度上改善子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期患者的預(yù)后。

目前，子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證主要包括:①年輕的早期患者，要求保留生育能力。②對(duì)晚期復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者以及因嚴(yán)重合并癥等不適宜接受手術(shù)等系統(tǒng)治療的患者，作為姑息治療的手段之一。③對(duì)受體陽(yáng)性的高級(jí)別內(nèi)膜樣腺癌，在手術(shù)治療后應(yīng)用大劑量孕激素治療，減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。存在如下情況則不建議行內(nèi)分泌治療:①?lài)?yán)重肝、腎功能不全者。②嚴(yán)重心功能不全者。③有血栓病史者。④糖尿病患者。⑤腦膜瘤患者。⑥精神抑郁者。⑦對(duì)孕激素類(lèi)藥物過(guò)敏者［14］。

內(nèi)分泌治療需要持續(xù)一定的時(shí)間患者才會(huì)對(duì)治療出現(xiàn)明顯的反應(yīng)。有學(xué)者［15］通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的分析發(fā)現(xiàn)，高分化內(nèi)膜癌患者內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間為4～60周，對(duì)于中低分化患者反應(yīng)出現(xiàn)可能更遲。也有學(xué)者［16］通過(guò)對(duì)孕激素作用下高分化子宮內(nèi)膜癌(WDC)組織學(xué)改變的研究發(fā)現(xiàn)，26例WDC患者在治療12個(gè)月后，11例完全緩解，15例疾病穩(wěn)定;在治療7～9個(gè)月時(shí)的活檢結(jié)果顯示腺體結(jié)構(gòu)異常和(或)細(xì)胞異型，提示治療失敗，從而認(rèn)為孕激素治療不應(yīng)少于6個(gè)月。北京大學(xué)人民醫(yī)院的研究［13］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療≥12個(gè)月的患者預(yù)后明顯好于未應(yīng)用內(nèi)分泌治療及應(yīng)用內(nèi)分泌治療＜12個(gè)月的患者，因此認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用內(nèi)分泌治療應(yīng)至少持續(xù)12個(gè)月以上。綜上所述，對(duì)于沒(méi)有禁忌證的子宮內(nèi)膜患者，建議應(yīng)用大劑量孕激素治療12個(gè)月以上。

總之，子宮內(nèi)膜癌的治療要遵循相關(guān)規(guī)范和指南，應(yīng)正確理解和運(yùn)用指南及規(guī)范中的原則和建議，結(jié)合患者具體病情，進(jìn)行科學(xué)的個(gè)體化治療，以期提高生存率，改善生活質(zhì)量。

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