糖尿病合并下肢動(dòng)脈性病變的藥物治療

王愛(ài)紅，許樟榮

（解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科, 全軍糖尿病診治中心, 北京 100101）

下肢動(dòng)脈性病變（peripheral artery disease，PAD）又稱為下肢動(dòng)脈閉塞性病變，是指下肢血管的動(dòng)脈粥樣硬化而導(dǎo)致的動(dòng)脈狹窄、閉塞、下肢遠(yuǎn)端組織缺血壞死。糖尿病患者是PAD的高危人群，糖尿病患者中PAD發(fā)生率為8.0%～38.0%，遠(yuǎn)高于普通人群的 3.0%[1]。管珩等[2]以踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）小于0.9為診斷標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)告中國(guó)大陸7個(gè)城市15家醫(yī)院對(duì)年齡50歲及其以上且有一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的PAD患病率 19.5%。我們以同樣的診斷標(biāo)準(zhǔn)（ABI＜0.9）檢測(cè)，顯示老年糖尿病患者發(fā)病率更高，達(dá)33.3%[3]。糖尿病合并 PAD 是導(dǎo)致糖尿病足部潰瘍和下肢截肢、特別是高位截肢和再次截肢的主要原因，同時(shí)PAD作為全身動(dòng)脈硬化的一個(gè)標(biāo)志，常與其它大血管并發(fā)癥共存，PAD并發(fā)心腦血管疾病的危險(xiǎn)是普通人群的3～4倍[4]。

PAD患者的臨床表現(xiàn)可以劃分為4個(gè)階段：無(wú)臨床癥狀的阻塞性動(dòng)脈病變；間歇性跛行（intermittent claudication，IC）是PAD的最早的和最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)；缺血性靜止性疼痛，是PAD最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)；潰瘍/壞疽期，典型潰瘍的發(fā)病部位是肢體遠(yuǎn)端潰瘍，尤其在創(chuàng)傷后，常不能愈合。2007年跨大西洋周圍動(dòng)脈診療的多學(xué)會(huì)專家共識(shí)及2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南均指出：PAD的治療目的包括改善患者下肢缺血癥狀以及降低患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。由此而言，PAD 的藥物治療一方面要針對(duì)心、腦血管疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面干預(yù)：戒煙，控制血糖，使HbA1c＜7.0%；控制血壓＜130/80mmHg；調(diào)節(jié)血脂紊亂，使 LDL-C＜100mg/dl及抗血小板治療等。另一方面，對(duì)于體力活動(dòng)明顯受限的患者，治療的主要目標(biāo)是緩解癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量，可以采用改善下肢缺血的藥物治療。現(xiàn)將目前臨床常用的治療PAD藥物作一介紹。

1 已酮可可堿

1982年第一個(gè)被美國(guó)食品與藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)可用于治療間歇性跛行（intermittent claudication，IC）的藥物是已酮可可堿，它是甲基黃嘌呤的衍生物。早期研究顯示，服用已酮可可堿 24周，能改善無(wú)痛行走距離45%，最大行走距離 32%[5]，但近期大量試驗(yàn)的結(jié)果顯示，已酮可可堿改善IC的效果很小[6]。

2 西洛他唑

于 1999年被美國(guó)FDA認(rèn)可用于治療 IC的藥物，是選擇性磷酸二脂酶Ⅲ抑制劑，可抑制環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的降解，從而提高體內(nèi)cAMP的濃度。cAMP一方面能夠抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管的功能，另一方面還可抑制血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等物質(zhì)的釋放。薈萃分析研究顯示，服用西洛他唑12～14周，患者無(wú)痛行走距離和最大行走距離分別增加了50%和67%[7]。袁戈恒等[8]研究證實(shí)，用西洛他唑治療糖尿病合并PAD患者12周，與雙嘧達(dá)莫對(duì)照組相比，前組IC改善率和夜間痛均減輕了80%以上，明顯優(yōu)于對(duì)照藥物。還有研究顯示，西洛他唑除了可增加行走距離外，還能改善血脂,增加高密度脂蛋白-膽固醇約10%，減低甘油三酯水平約15%，對(duì)于基礎(chǔ)甘油三酯水平高的患者效果更明顯[9]。

3 沙格雷酯

5-HT為一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，可促進(jìn)腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）、TXA2等物質(zhì)對(duì)血小板的聚集，也可作用于血管平滑肌，引起血管收縮。歐洲的IC治療指南中推薦使用沙格雷酯，它是一種5-HT2A受體拮抗劑，通過(guò)選擇性地抑制血小板及血管平滑肌上的5-HT2A受體，抑制血小板的聚集及平滑肌收縮。薈萃分析顯示，沙格雷酯組最大行走距離增加71.0米，而己酮可可堿組最大行走距離增加43.8米[10]。王玉珍等[11]報(bào)道，應(yīng)用沙格雷酯治療12周，與阿司匹林對(duì)照組相比，最大行走距離及無(wú)痛行走距離均顯著增加。

4 前列腺素E1

前列腺素 E1是目前最強(qiáng)的內(nèi)源性擴(kuò)張血管藥物，其基本結(jié)構(gòu)為前列烷酸，具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管、使部分僵硬紅細(xì)胞易于通過(guò)毛細(xì)血管、抑制血小板聚集以及改善末梢血循環(huán)作用，但由于一個(gè)肺循環(huán)滅活80%的前列腺素E1，因此，以往該藥難以應(yīng)用于臨床。脂微球包裹的前列腺素E1的半衰期明顯延長(zhǎng)，能選擇性的聚集在損傷的血管和炎性反應(yīng)部位緩慢釋放。應(yīng)用這種脂微球包裹的前列腺素E1治療3～4周，麻木感和無(wú)知覺(jué)癥狀改善最為明顯，癥狀改善至少持續(xù)6個(gè)月[12]，激光多普勒成像顯示，患肢的血流量顯著增加[13]。我們的研究顯示,前列地爾除了改善IC患者麻木疼痛等癥狀，增加無(wú)痛行走距離（67.7%）和最大行走距離（56.7%）外，還可降低膽固醇水平[14]。薈萃分析顯示，Ⅲ～Ⅳ期的PAD患者應(yīng)用前列腺素 E1后疼痛緩解率及潰瘍愈合率（47.8%）與安慰劑（25.2%）比較顯著增加，隨訪6個(gè)月后，大截肢或死亡的聯(lián)合終點(diǎn)（22.6%）較安慰劑（36.2%）明顯降低[15]。

5 貝前列素鈉

1992年，日本藥學(xué)專家改變了前列環(huán)素的化學(xué)基團(tuán)，發(fā)明了貝前列素鈉,成為世界上首個(gè)口服的前列環(huán)素衍生物。貝前列素鈉化學(xué)性質(zhì)很穩(wěn)定，口服進(jìn)入體內(nèi)后，其藥理作用和前列環(huán)素完全相同，同時(shí)避免了靜脈應(yīng)用時(shí)降低血壓的不良反應(yīng)。我們的研究證實(shí)，貝前列素鈉治療組中90%的患者下肢麻木、冷感、下肢疼痛等癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)痛行走距離增加 31.7%，最大行走距離增加 55.9%，較傳統(tǒng)的抗血小板藥物阿司匹林組（分別增加 7.1%和 6.4%）均顯著提高。停藥后12周再次隨訪，與阿司匹林組比較，貝前列素鈉組患者無(wú)痛及最大行走距離增加值亦均顯著增加[16]。薈萃分析結(jié)果顯示，貝前列素鈉組的無(wú)痛步行距離的加權(quán)均數(shù)差為69米，最大步行距離的加權(quán)均數(shù)差為119米，而西洛他唑組無(wú)痛步行距離的加權(quán)均數(shù)差僅為 39.75米，最大步行距離的加權(quán)均數(shù)差僅為52.19米?？梢?jiàn)，貝前列素鈉對(duì)無(wú)痛及最大步行距離的改善均顯著優(yōu)于西洛他唑[17]。此外還有研究顯示，長(zhǎng)期服用貝前列素鈉可以有效的預(yù)防患者心腦血管事件的發(fā)生，安慰劑組的嚴(yán)重心血管疾病發(fā)生率為 8.9%，而貝前列素鈉組僅為4.8%，同時(shí)可顯著改善患者生活質(zhì)量[18]。

6 其 他

目前用于PAD治療的藥物還包括左旋-肉毒堿，在歐洲研究中顯示其可以改善 PAD患者骨骼肌的異常，使最大行走距離增加73%[19]。另一藥物為左旋-精氨酸，它通過(guò)誘導(dǎo)一氧化氮形成，改善內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張，小樣本的研究顯示了良好的療效，使IC患者的最大行走距離增加155%[20]，但上述藥物未獲得批準(zhǔn)用于PAD臨床治療。此外，抗衣原體治療已用于 PAD合并肺炎衣原體陽(yáng)性的患者,研究顯示，應(yīng)用羅紅霉素300mg/d，連續(xù)應(yīng)用30d，隨訪2.7年發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素組僅20%患者進(jìn)行了血管重建治療，而對(duì)照組高達(dá)45%；PAD進(jìn)展度在羅紅霉素組為20%，而對(duì)照組為65%[21]，這種感染與動(dòng)脈硬化間的關(guān)系正在進(jìn)一步研究中。

我國(guó)糖尿病合并PAD總體上處于發(fā)病率高、認(rèn)知率低、規(guī)范化治療率低的現(xiàn)狀,迫切需要普及PAD防治知識(shí)，提高總體治療水平。目前 PAD的內(nèi)科藥物治療一方面強(qiáng)調(diào)心腦血管危險(xiǎn)因素的全面干預(yù)，另一方面，對(duì)于輕中度病變的PAD患者以及無(wú)法行下肢血管重建的患者，可使用緩解跛行癥狀的藥物，前列腺素E1、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿和鹽酸沙格雷酯均被我國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦用于糖尿病合并PAD治療。

[1]Jude EB, Eleftheriadou I, Tentolouris N. Peripheral arterial disease in diabetes——a review[J]. Diabet Med, 2010, 27(1):4-14.

[2]管 珩, 劉志民, 李光偉, 等. 50歲以上糖尿病人群周圍動(dòng)脈閉塞性疾病相關(guān)因素分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2007,87(1): 23-27.

[3]王愛(ài)紅, 許樟榮, 王玉珍, 等. 有心血管危險(xiǎn)因素的老年糖尿病患者有更高的下肢動(dòng)脈病變患病率[J]. 老年醫(yī)學(xué)與保健, 2005, 11(3): 147-149.

[4]Espinola-Klein C, Rupprecht HJ, Bickel C,et al. Different calculations of ankle-brachial index and their impact on cardiovascular risk prediction[J]. Circulation, 2008, 118(9):961-967.

[5]Lindgarde F, Labs KH, Rossner M. The pentoxifylline experience: exercise testing reconsidered[J]. Vasc Med, 1996,1(2): 145-154.

[6]Huisinga JM, Pipinos II, Stergiou N,et al. Treatment with pharmacological agents in peripheral arterial disease patients does not result in biomechanical gait changes[J]. J Appl Biomech, 2010, 26(3): 341-348.

[7]Thompson PD, Zimet R, Forbes WP,et al. Meta-analysis of results from eight randomized, placebo-controlled trails on the effect of Cilostazol on patients with intermittent claudication[J]. Am J Cardiol, 2002, 90(12): 1314-1319.

[8]袁戈恒, 高 妍, 馮 琦, 等. 西洛他唑治療糖尿病合并下肢血管病變的臨床觀察[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 1999,15(6): 421-424.

[9]Schainfeld RM. Management of peripheral arterial disease and intermittent claudication[J]. J Am Board Fam Pract,2001, 14(6): 443-450.

[10]Girolami B, Bernardi E, Prins MH, et al. Treatment of intermittent claudication with physical training, smoking cessation, pentoxifylline, ornafronyl: a meta-analysis[J].Arch Intern Med, 1999, 159(4): 337-345.

[11]王玉珍, 李 翔, 許樟榮, 等. 沙格雷酯與阿司匹林治療糖尿病下肢血管病變的隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2009, 25(6): 595-597.

[12]Akahori H, Takamura T, Hayakawa T,et al. Prostaglandin E1in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neuropathy: clinical usefulness of Semmes-Weinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2004, 64(3):153-159.

[13]Makino H, Aoki M, Hashiya N,et al. Increase in peripheral blood flow by intravenous administration of prostaglandin E1in patients with peripheral arterial disease, accompanied by up-regulation of hepatocyte growth factor[J]. Hypertens Res,2004, 27(2): 85-91.

[14]王愛(ài)紅, 許樟榮, 許永杰, 等. 前列腺素 E脂微球載體制劑治療糖尿病下肢動(dòng)脈病變的臨床觀察[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2005, 4(1): 22-25.

[15]Creutzig A, Lehmacher W, Elze M. Meta-analysis of randomised controlled prostaglandin E1studies in peripheral arterial occlusive disease stagesⅢandⅣ[J]. Vasa, 2004,33(3): 137-144.

[16]王愛(ài)紅, 程玉霞, 牛文芳, 等. 貝前列素鈉治療 2型糖尿病下肢動(dòng)脈病變的隨機(jī)對(duì)照研究[J]. 中華糖尿病雜志,2011, 3(4): 301-304.

[17]Hashiguchi M, Ohno K, Saito R. Studies on the effectiveness and safety of cilostazol, beraprost sodium, prostaglandin E1for the treatment of intermittent claudication[J]. Yakugaku Zasshi, 2004, 124(6): 321-332.

[18]Lièvre M, Morand S, Besse B,et al. Oral Beraprost sodium,a prostaglandin I (2) analogue, for intermittent claudication:a double-blind, randomized, multicenter controlled trial.Beraprost et Claudication Intermittente (BERCI) Research Group[J]. Circulation, 2000, 102(4): 426-431.

[19]Brevetti G, Perna S, Sabba C,et al. Propionyl-L-carnitine in intermittent claudication:double-blind, placebo-controlled,dosetitration, multicenter study[J]. J Am Coll Cardiol, 1995,26(6): 1411-1416.

[20]Boger RH, Bode-Boger SM, Thiele W,et al. Restoring vascular nitric oxide formation by L-arginine improves the symptoms of intermittent claudication in patients with peripheral arterial occlusive disease[J]. J Am Coll Cardiol,1998, 32(5): 1336-1344.

[21]Wiesli P, Czerwenka W, Meniconi A,et al. Roxithromycin treatment prevents progression of peripheral arterial occlusive disease in Chlamydia pneumoniae seropositive men:a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J].Circulation, 2002, 105(22): 2646-2652.