自身免疫性肝病與其重疊綜合征

蘇立穩(wěn)

中國人民解放軍第四六四醫(yī)院消化科 (天津，300381)

自身免疫性肝病 (autoimmune liver disease，AILD)是一組由異常自身免疫介導(dǎo)的肝、膽損傷性疾病。根據(jù)其臨床表現(xiàn)、生化、免疫學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)特點，可分為以肝炎為主型，即自身免疫性肝炎 (AIH)和以膽系損害及膽汁淤積為主型，即原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)，還有這3種疾病中任意兩者的重疊綜合征(overlap syndromes)，主要以AIH和PBC重疊綜合征為多見。上述疾病均可以表現(xiàn)為嚴重的肝臟病變，并可進展至肝硬化，但癌變少見。

1 自身免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis，AIH)

AIH是一種病因未明，以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)的慢性進展性肝臟炎性疾病［1］。其臨床特點為不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、γ球蛋白升高、自身抗體陽性，其組織學(xué)特征為匯管區(qū)大量漿細胞浸潤和界面性肝炎。此病對免疫抑制劑治療應(yīng)答良好，主要治療方案包括潑尼松單藥或與硫唑嘌呤聯(lián)合治療。

2 原發(fā)性膽汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis，PBC)

PBC是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，多見于女性，其特征為血清堿性磷酸酶 (ALP)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 (GGT)升高，免疫學(xué)特征為IgM升高和抗線粒體抗體 (anti-mitochondrial antibody，AMA)陽性，病理學(xué)特征為小葉間膽管非化膿性炎癥。熊去氧膽酸 (UDCA)是唯一經(jīng)隨機對照臨床試驗證實治療PBC安全有效的藥物。

3 原發(fā)性硬化性膽管炎 (primary sclerosing cholangitis，PSC)

PSC是一種以肝內(nèi)外膽管進行性炎癥、纖維化和階段性狹窄為特征的慢性膽汁淤積性疾病。其病因及發(fā)病機制尚未完全明確，可能與遺傳背景、環(huán)境因素及免疫機制有關(guān)。該病多見于男性，常合并炎癥性腸病 (IBD)和抗中性粒細胞胞漿抗體陽性，多數(shù)最終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償，約有20%的患者發(fā)展為膽管癌［2］。

4 重疊綜合征

隨著人們對AILD認識的不斷深入，其發(fā)病率在國內(nèi)外均有不斷上升趨勢，不再被認為是少見疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)部分AILD患者在具有AIH臨床和病理表現(xiàn)的同時，有符合PBC或PSC的特征，臨床上稱之為重疊綜合征 (overlap syndrome)。重疊綜合征相對少見，相關(guān)臨床研究有限，尚無大規(guī)模隨機對照臨床研究資料，對其診斷和治療標準亦未達成共識。臨床上主要出現(xiàn)以下幾種情況：兩種疾病同時存在;以一種疾病為主、伴隨有另一種疾病。患者出現(xiàn)AIH、PBC和PSC中任一種疾病的臨床表現(xiàn)時，均應(yīng)考慮重疊綜合征的可能，PBC合并 PSC目前只有2例報道，且均不確定［3］。AILD重疊綜合征主要包括AIH-PBC和AIH-PSC，其診斷治療有一定難度并存在爭議。肝活檢對AILD診斷以及嚴重程度至關(guān)重要。AIH、PBC、PSC具有相似的組織學(xué)表現(xiàn)，重疊綜合征則兼有兩種疾病的組織病理學(xué)特點。

4.1 AIH-PBC重疊綜合征 AIH-PBC重疊綜合征是指患者在同一時間段病程中具有AIH和PBC兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和組織學(xué)特征。5%～19%的AIH和PBC患者存在疾病相互重疊現(xiàn)象［4］。該病女性多見，癥狀除了AIH和PBC的表現(xiàn)，如乏力、食欲減退、皮膚瘙癢、黃疸、肝區(qū)疼痛，有相當一部分患者就診時已有肝硬化表現(xiàn)，血清學(xué)檢查兼有AIH和PBC的特點。主要包括轉(zhuǎn)氨酶和膽汁淤積指標升高、免疫球蛋白IgM、IgG升高、抗線粒體抗體及M2亞型 (AMAM2)陽性等。其組織學(xué)特征較為符合AIH(包括中-重度界面性肝炎)AIH-PBC重疊綜合征一般對免疫抑制治療反應(yīng)較好。自身抗體ANA(抗核抗體)、SMA(抗平滑肌抗體)和LKM(抗肝腎微粒體抗體)-1抗對AIH具有診斷意義，但20%的AIH患者可無上述自身抗體，因此對重疊綜合征的診斷敏感性相對較差。ANA還可見于免疫性的肝損害、腫瘤患者甚至正常人，診斷AILD的特異性較差［5］。PBC患者血清中檢出ANA并不能提示AIH-PBC重疊綜合征。肝穿活檢病理學(xué)檢查對AIH-PBC重疊綜合征的診斷至關(guān)重要。有關(guān)AIH-PBC重疊綜合征治療報道較少，即治療PBC為主或以治療AIH為主。治療PBC為主的建議先應(yīng)用UDCA每天13～15mg/kg，療效不佳時加用糖皮質(zhì)激素;以治療AIH為主的建議以糖皮質(zhì)激素為主［6］。潑尼松或潑尼松龍初始劑量為0.5mg/kg，ALT水平降至＜2倍正常上限后減量［7］。布地奈德90%于肝內(nèi)首過代謝，減輕了全身不良反應(yīng)，對AIH-PBC重疊綜合征療效較為肯定［8］。終末期AIH-PBC重疊綜合征患者可考慮行肝移植術(shù)。

4.2 AIH-PSC重疊綜合征 AIH-PSC重疊綜合征患者在同一時段病程中具有AIH和PSC兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和病理學(xué)特征，多見于兒童和青少年，診斷較為困難。PSC患者較易合并IBD。血清ANA陽性率高。膽管造影常是PSC不可缺的診斷依據(jù)。17%的PSC可診斷為AIH-PSC重疊綜合征，但無常見的是AIH發(fā)展為AIH-PSC重疊綜合征。目前UDCA已廣泛應(yīng)用于PSC治療，其對肝功能生化指標、組織學(xué)改變、預(yù)后指標、并發(fā)的潰瘍性結(jié)腸炎以及結(jié)腸異型增生的改善作用，使其成為AIH-PSC重疊綜合征的首選治療藥物。聯(lián)合應(yīng)用潑尼松和UDCA，對于成人AIH-PSC重疊綜合征患者僅部分有效，終末期患者應(yīng)考慮肝移植治療。

［1］EDWARD LK.Autoimmune hepatitis ［J］.N Engl J Med，2006，354(1)：54-66.

［2］FEVERY J VERSLYPE C.An update on cholangiocarcinoma associated with primary sclerosing cholangitis ［J］.Curr Opin Gastroentertl，2010，26(3)：236-245.

［3］BURAK KW，URBANSKI SJ，SWAIN MG.A case of coexisting primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis：a new overlap of atoimmune liver diseases ［J］.Dig Dis Sci，2001，46(9)：2043-2047.

［4］BEN ARI Z，CZAZJA AJ.Autoimmune hepatitis and its variant syndromes ［J］.Cut，2001，49(4)：589-594.

［5］TERJUNG B，SENGLER U.Role of auto-antibodies for the diagnosis of chronic cholestatic liver diseases ［J］.Clin Rew Allergy Immunol，2005，28(2)：115-133.

［6］BEUERS U，RUST C.Overlap syndromes ［J］.Semin Liver Dis，2005，25(3)：311-320.

［7］CZAJA AJ.Overlap syndrpme of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis;a foray across diagnosticboundaries ［J］.J Hepatol，2006，44(2)：251-252.

［8］CSEPREGI A，RTICKEN C，TREIBERG，et al.Budesonide induces complete remission in autoimmune hepatitis［J］.World J Gastroenterol，2006，12(9)：1362-1366.