神經(jīng)再生在種植體骨感知中的作用*

徐 娟 胡 敏

近年來，隨著牙種植機制基礎(chǔ)研究的發(fā)展和材料科學(xué)的進步，種植體支持的義齒得到越來越多的臨床應(yīng)用?；颊咴诜N植義齒后，咀嚼和觸覺功能得到很大程度的恢復(fù)，研究表明，患者在種植義齒后，在咀嚼活動時的壓痛，咀嚼疲勞和肌肉協(xié)調(diào)性等方面，和天然牙齒并無很大差異，并在進行習(xí)慣性咀嚼活動時表現(xiàn)良好的適應(yīng)性[1]。這表明，牙種植體和其所在的口頜面部組織形成結(jié)構(gòu)上和功能上的整合，這種來源于種植體以及周圍組織并經(jīng)外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合而形成的類似天然牙的本體感受覺被稱為骨感知。骨感知是一種與種植體有關(guān)的機械感受，這種機械感受來源于骨錨著體受到的機械刺激，由位于肌肉，關(guān)節(jié)，黏膜，皮膚以及骨膜組織內(nèi)的機械感受器傳導(dǎo)，最后經(jīng)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感覺運動功能改變而實現(xiàn)[2]。拔牙或牙齒損傷后的神經(jīng)再生包括了感覺神經(jīng)軸突的再生、神經(jīng)末梢的再生和牙周膜的重建，在此過程中許多生物活性物質(zhì)的表達發(fā)生明顯改變，現(xiàn)將上述過程綜述如下，同時也探討了干細胞移植技術(shù)和組織工程學(xué)方法來重建種植體周圍的感覺神經(jīng)支配。

1.種植體周圍的感覺神經(jīng)支配

咀嚼和撕咬等口腔活動依賴神經(jīng)系統(tǒng)的精密調(diào)節(jié)，來自口腔及其周圍組織的感覺輸入是神經(jīng)調(diào)控的重要環(huán)節(jié)。口腔運動涉及了諸多組織內(nèi)感受器的活動，這些感受器存在于牙周膜，口腔黏膜上皮，牙齦，骨，骨膜和舌等部位。其中牙周膜內(nèi)的機械感受器分布非常密集，而且非常敏感?？谇坏酿つ?nèi)也存在大量的感覺神經(jīng)末梢，包括邁斯納氏小體(Meissner's corpuscules)，小球樣末端(glomerular endings)，魯菲尼樣(Ruffini)末梢和自由神經(jīng)末梢。牙齦內(nèi)包含了圓形和橢圓型的環(huán)層小體，這些感受器也可以對機械刺激產(chǎn)生反應(yīng)，并參與嘴唇和口腔肌肉在咀嚼活動時的協(xié)調(diào)。皮膚機械感受體可以在面部皮膚伸展和皺縮時激活，作為本體感受器參與面部運動覺和運動的控制。骨膜內(nèi)包含了自由神經(jīng)末端，無包繞末端和有包繞末端，自由神經(jīng)等末端可以在咀嚼肌和皮膚活動時引發(fā)的骨膜伸展中被激活[3]。

牙周膜(Periodontal ligament)內(nèi)分布著大量的感覺神經(jīng)末梢，多以魯菲尼氏(Ruffini)末梢和樹突樣末梢的形式，呈嚴(yán)密的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)包繞在牙體周圍。感受牙體所受的機械刺激，并將這些信號經(jīng)上&下牙槽由神經(jīng)傳入腦干以及皮層的中樞，最后由中樞形成感覺-運動反饋。

當(dāng)牙齒被拔除后，牙周膜組織受到破壞，但是下牙槽神經(jīng)內(nèi)的有髓鞘包繞的纖維僅減少20%，這個現(xiàn)象提示原來支配牙齒和牙周膜的神經(jīng)纖維仍然存在。這些神經(jīng)纖維可能出現(xiàn)再生，組織學(xué)的證據(jù)表明，種植體種植后給予咬合負重，負重部位的牙周組織內(nèi)出現(xiàn)許多神經(jīng)纖維蛋白(Neurofilament protein，NFP)陽性神經(jīng)末梢，而未負重組則沒出現(xiàn)。這些纖維出現(xiàn)在骨髓和種植體周圍的纖維狀組織中并呈現(xiàn)兩種不同的神經(jīng)末端，一種是自由末端，第二種是樹枝樣分叉末端。有一項研究顯示，種植體表面出現(xiàn)了牙周膜的部分再生，然而目前尚不清楚這種再生是否會導(dǎo)致神經(jīng)反射活動的重建[4]。

結(jié)合上皮(Junctional epithelium)是牙齦上皮附著在牙表面的一條帶狀上皮。天然牙的結(jié)合上皮內(nèi)存在著豐富的感覺神經(jīng)末梢。一項組織學(xué)研究表明，32-42天大的大鼠其結(jié)合上皮內(nèi)有大量P物質(zhì)陽性神經(jīng)纖維，其中結(jié)合上皮中間部的密度最高，另外，結(jié)合上皮的基底細胞層內(nèi)也有大量的神經(jīng)支配。這些末梢在結(jié)合上皮的許多區(qū)域形成曲張樣小體，少數(shù)P物質(zhì)陽性神經(jīng)纖維末梢一直延伸到牙釉質(zhì)表面[5]。這些現(xiàn)象表明，結(jié)合上皮內(nèi)的神經(jīng)末梢參與了咀嚼活動時的感覺信息傳入。

種植體周圍新生的上皮組織在組織形態(tài)方面和天然牙齦的結(jié)合上皮很形似，免疫組化結(jié)果表明，種植體周圍上皮和天然牙齦上皮，其細胞角蛋白(cy tokeratins)和細胞間粘附因子-1(Intercellular Adhesion Molecule1，ICAM-1，作為三種牙齦上皮的標(biāo)志分子)的表達水平和分布幾乎一致。大鼠上頜骨種植鈦種植體的形態(tài)學(xué)研究表明，對照組大鼠的結(jié)合上皮內(nèi)有豐富神經(jīng)元特異性PGD9.5(Protein gene product 9.5，PGD95)和降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)陽性神經(jīng)末梢。種植后第20天到30天，種植體周圍的上皮組織內(nèi)出現(xiàn)PGD9.5和降鈣素基因相關(guān)肽陽性神經(jīng)末梢，其表達水平和天然上皮接近或者稍低[6]。這提示，種植體周圍新生上皮組織也有豐富的神經(jīng)支配，并可能構(gòu)成重要的種植體骨感知感覺信息的輸入來源。

2.種植體骨感知在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的整合

如前所述，種植體的骨感知活動中，種植體周圍有多個不同來源的有別于正常牙齒的感覺輸入，另外，咀嚼和撕咬活動也和口腔頜面部的肌肉，關(guān)節(jié)內(nèi)的位置覺，運動覺和震動覺以及皮膚和黏膜內(nèi)痛、溫覺和觸覺活動有關(guān)。這些感覺刺激首先投射到腦干的感覺神經(jīng)元，如三叉神經(jīng)感覺核，并經(jīng)由此處的神經(jīng)元進一步投射到大腦皮層的相關(guān)區(qū)域形成完整的神經(jīng)投射通路。而大腦的高級皮層可以發(fā)生可塑性變化，以適應(yīng)新的感覺投射，并對種植體上的義齒和其他天然牙體的活動進行協(xié)調(diào)，進而產(chǎn)生新的活動模式[7]。

因為大腦皮層和相對應(yīng)的軀體部位有嚴(yán)格的投射關(guān)系，因此投射區(qū)的改變比如肢體切斷，受傷或者給予種植體，都可能改變相關(guān)皮層的活動。一項實驗表明，鼴鼠的下右側(cè)門牙被拔除后8個月，頜面部在皮層上的投射區(qū)發(fā)生了明顯的重組。

3.感覺神經(jīng)末梢的再生

如上所述，種植體支持義齒的骨感知涉及種植體周圍組織的適應(yīng)性改變以及大腦皮層可塑性的調(diào)節(jié)。在牙周膜缺失的情況下，種植體周圍牙齦內(nèi)以及結(jié)合膜內(nèi)感覺神經(jīng)末梢的再生可能是種植后骨感知最重要的環(huán)節(jié)之一，因為這些再生的感覺末梢，可以在某種程度上重建種植部位組織的感覺投射，從而使皮層的中樞調(diào)節(jié)成為可能。盡管口腔頜面部的其他的肌肉和關(guān)節(jié)以及面部皮膚內(nèi)的感受器也可能參與了骨感知的建立，但他們可能僅發(fā)揮一些次要的作用。下面將主要討論感覺神經(jīng)軸突，末梢的再生和牙周膜的重建。

3.1感覺神經(jīng)元軸突的再生 人體組織受損傷后(比如拔除牙齒使牙周膜甚至牙齦和牙槽骨骨膜受到損傷)，支配這些組織的周圍神經(jīng)因為失去支配對象而發(fā)生變性。在拔牙后造成的神經(jīng)變性中，支配口腔感覺的牙槽神經(jīng)其末梢開始出現(xiàn)逆行性軸突變性，這種神經(jīng)末端的變性稱為華勒變性(W allerian degeneration)。華勒變性可以引發(fā)髓鞘解體，雪旺氏細胞增殖以及巨噬細胞活化。另外，軸突內(nèi)的微管和微絲等骨架結(jié)構(gòu)也因水解而解聚。同時，多種神經(jīng)營養(yǎng)因子比如NGF,BDNF,NT-3,NT-4/5和NT-6，的表達水平開始上調(diào)。華勒變性的一個重要形態(tài)學(xué)特征就是雪旺氏細胞柱(Colum ns of Schw ann cells)的形成，這些結(jié)構(gòu)將引導(dǎo)未來軸突再生的方向。事實上，在再生發(fā)生時，軸突將沿著雪旺氏細胞柱產(chǎn)生比原來更多的分叉和突起[8]。然而，在再生過程中，并非所有的突起都會保存下來，只有那些和所支配組織建立了功能聯(lián)系的突起得到保留，而未建立聯(lián)系的將會發(fā)生變性而消失。

近年來，用膠質(zhì)細胞移植來重建外周神經(jīng)獲得越來越多的關(guān)注，其中雪旺氏細胞移植是最有希望的一種方法。因為雪旺氏細胞可以分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，并包繞再生的軸突形成髓鞘。外周神經(jīng)受損傷后，雪旺氏細胞和巨噬細胞可以清除壞死組織和髓鞘碎片，并增殖形成雪旺氏細胞柱[9]，雪旺氏細胞通過表達細胞黏附因子和形成神經(jīng)內(nèi)膜鞘，從而給神經(jīng)再生創(chuàng)造了一個有利的環(huán)境，引導(dǎo)著軸突向著其原來支配組織的方向延伸。

Mosahebi等發(fā)現(xiàn)，雪旺氏細胞移植同時提高了軸突再生的質(zhì)量和速度。然而，由于擴增足夠數(shù)量的雪旺氏細胞需要比較長的時間(大約10周)，因此，急性病例的自體移植似乎不現(xiàn)實。另外在純化雪旺氏細胞時常常會受到上皮細胞的污染[10]。為了更好地純化雪旺氏細胞，可以在培養(yǎng)基中加入阿糖胞苷來抑制上皮細胞的增殖，并使用一種特殊的細胞分離技術(shù)，通過上述改進，可以在10天內(nèi)得到純度高達99.2%的雪旺氏細胞[11]。

因為培養(yǎng)體系只能生產(chǎn)數(shù)量有限的膠質(zhì)細胞，這成為臨床應(yīng)用的一個障礙。由于干細胞自身大量增殖的特性，因此非常適合大量制造可用于臨床的細胞。神經(jīng)干細胞NSCs具有分化為膠質(zhì)細胞的潛能，因此也可以用于膠質(zhì)細胞的移植。Murakam i等將移植有神經(jīng)干細胞的硅膠管用于大鼠的神經(jīng)損傷治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細胞促進了軸突再生。盡管使用未分化的神經(jīng)干細胞在實驗中表現(xiàn)良好，但需要注意的是腫瘤形成的風(fēng)險，因此需要在移植前仔細確定干細胞的特性，以避免亞克隆的產(chǎn)生，而亞克隆可以轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤[12]。

間充質(zhì)干細胞(MesenchymalStem Cells,MSCs)是另一種有廣泛臨床應(yīng)用前景的干細胞。獲得間充質(zhì)細胞的來源比較廣泛，比如骨，脂肪組織，臍帶血和牙髓，而且純化和擴增相對簡單。間充質(zhì)細胞可以分化為多種組織，比如成骨細胞,軟骨細胞,生肌細胞，脂肪細胞以及神經(jīng)樣，膠質(zhì)樣細胞。雪旺氏細胞也可以經(jīng)由間充質(zhì)干細胞分化而來，這些細胞在形態(tài)上，分子和功能特性上和雪旺氏細胞非常接近[13]。這條技術(shù)路線可能具有重要的臨床意義，因為我們可以從病人身上得到大量的自體雪旺氏細胞，并應(yīng)用于臨床治療。另外，已有證據(jù)顯示大鼠脂肪來源的間充質(zhì)細胞可以在神經(jīng)再生過程中形成髓鞘。

通過基因工程方法使移植細胞表達特定的促進再生的因子，從而使得移植部位形成更好的再生環(huán)境。已有實驗表明，當(dāng)把表達大量FGF-2分子的雪旺氏細胞移植到損傷部位時，大鼠外周神經(jīng)再生的長度和數(shù)量都增加了[14]。

3.2魯菲尼氏神經(jīng)末梢的再生 迄今，我們?nèi)匀粚Π窝篮蛽p傷導(dǎo)致的牙周魯菲尼氏神經(jīng)末梢的再生過程知之不多。為數(shù)不多的研究集中于嚙齒類動物門牙的舌側(cè)牙周膜(lingual periodontal ligament)，因為這個部位有豐富的魯菲尼神經(jīng)末梢分布。這個部位的牙周膜分為三個部分，第一部分是牙槽相關(guān)部分(alveolus-related part，ARP)，第二是牙齒相關(guān)部分(tooth-related part，TRP)，第三部分是斷層帶(shear zone)[15]。

下牙槽神經(jīng)切斷后第三天，牙周膜牙槽相關(guān)部分中神經(jīng)纖維的完全喪失，但是末梢雪旺氏細胞沒有任何改變。第5到7天時，該位置出現(xiàn)PGP9.5免疫陽性神經(jīng)末梢并逐步增加，而且其末端分叉也越來越多。在這個階段，S-100免疫陽性的紡錘樣細胞開始在牙齒部分和斷層帶中出現(xiàn)并逐步增加，這些細胞內(nèi)部有豐富的的橫紋樣結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)在形態(tài)上和纖維樣長間隔膠原(fibrous long-spacing collagen)很接近。已有報道證實這些橫紋結(jié)構(gòu)存在于末梢雪旺氏細胞的胞體內(nèi)[16]，提示這些紡錘樣細胞可能是末梢雪旺氏細胞。第10到14d時，再生的魯菲尼氏神經(jīng)末梢數(shù)量仍然比較少，且沿著斷層帶和牙槽部分的長軸方向分布。牙齒部的紡錘樣細胞數(shù)量略微減少，并在斷層帶互相融合呈現(xiàn)盤狀結(jié)構(gòu)(cord-like appearance)。第14到21d時，再生的魯菲尼氏神經(jīng)末梢?guī)缀趸謴?fù)到正常水平，S-100免疫陽性的紡錘樣細胞則逐步減少并消失。

3.3魯菲尼氏神經(jīng)末梢的再生過程中的生物活性物質(zhì)變化

3.3.1神經(jīng)肽(Yneuropeptide Y) 在生理狀態(tài)下，牙周膜周圍的魯菲尼氏神經(jīng)末梢并無神經(jīng)肽Y的表達，因為這種神經(jīng)肽主要表達于交感神經(jīng)系統(tǒng)而非感覺神經(jīng)系統(tǒng)。但外周神經(jīng)損傷后牙周膜魯菲尼氏神經(jīng)末梢神經(jīng)肽Y的水平出現(xiàn)一過性升高，在感覺神經(jīng)節(jié)以及脊髓后角也出現(xiàn)了升高。下牙槽神經(jīng)受損也可以導(dǎo)致神經(jīng)肽Y了在軸突以及末端魯菲尼末梢表達水平的升高，同時三叉神經(jīng)節(jié)和中腦三叉神經(jīng)核的神經(jīng)元內(nèi)的表達水平也升高[17]。

因為神經(jīng)肽Y的神經(jīng)營養(yǎng)作用，因此推測損傷導(dǎo)致的水平升高可能和神經(jīng)再生有關(guān)。同時神經(jīng)肽Y養(yǎng)也可能和損傷后導(dǎo)致的感覺異常有關(guān)系，比如機械性痛覺過敏和傷害感受[18]。

3.3.2生長相關(guān)蛋白43(Grow th-associated protein-43，GAP-43) 生長相關(guān)蛋白43是一種關(guān)鍵的和軸突生長和突觸形成相關(guān)的膜結(jié)合蛋白。這種蛋白廣泛分布于發(fā)育和再生中的神經(jīng)元并在軸突生長過程中被運輸?shù)捷S突生長末端。其表達水平在再生中的神經(jīng)元以及軸突可塑性活躍的腦區(qū)比如海馬，嗅球等部位升高[19]。

大鼠門齒的牙周膜魯菲尼末梢在生理條件下有生長相關(guān)蛋白的表達，這種表達局限于包繞魯菲尼末梢的雪旺氏細胞鞘上，而不在胞體和軸突上。下牙槽神經(jīng)切斷后，生長相關(guān)蛋白在末梢雪旺氏細胞的胞體和以及牙周膜魯菲尼末梢上出現(xiàn)一過性升高。而且，紡錘型雪旺氏細胞上也出現(xiàn)高表達。這些結(jié)果提示，這種蛋白參與了牙周膜軸突末梢和末梢膠質(zhì)細胞的的再生[20]。

3.3.3鈣結(jié)合蛋白(Calcium Binding Proteins)

鈣結(jié)合蛋白屬于一個蛋白家族，他們可以和鈣離子發(fā)生緊密結(jié)合并通過改變細胞內(nèi)鈣濃度而參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸可塑性等活動。他們可以按功能分為兩類，一類可以緩沖鈣離子，比如Parvalbum in和Calbindin D28，他們通過參與緩沖細胞內(nèi)鈣離子起作用。另一類可以激發(fā)鈣離子，比如Calmodulin，他可以結(jié)合鈣離子進而改變自身的空間結(jié)構(gòu)而觸發(fā)酶或離子通道。已有實驗證實在背根神經(jīng)節(jié)有Parvalbum in和Calbindin D28k的表達，這提示他們可能參與機械感受活動。另外在三叉神經(jīng)節(jié)也有鈣結(jié)合蛋白的表達[21]。

免疫組化證據(jù)表明，在大鼠門牙牙周膜魯菲尼末梢上有Parvalbum in和Calbindin D28k的表達，但在牙周膜的自由末端上并無表達[22]。目前尚不清除鈣結(jié)合蛋白在牙周膜魯菲尼末梢上所起的作用。但機械刺激可以導(dǎo)致鈣流入皮膚機械感受器的軸突末梢，而且皮膚機械感受器的軸膜上有高密度的鈣－ATP酶。這提示鈣結(jié)合蛋白可能和機械感受器內(nèi)鈣水平的穩(wěn)定有關(guān)。下牙槽神經(jīng)切斷后56天， Calretinin和Calbindin D28k免疫陽性魯菲尼末梢數(shù)量才恢復(fù)正常，然而，魯菲尼末梢的再生在第28天即已完成，這提示功能意義上的再生要晚于形態(tài)上觀察到的再生[23]。

3.3.4 神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(Neurotrophin Receptors) 神經(jīng)營養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長因子(Nerve Grow th Factor，NGF),腦源性神經(jīng)生長因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF),神經(jīng)營養(yǎng)因子3(Neurotroph in-3，NT-3),神經(jīng)營養(yǎng)因子4/5(NT-4/5)和神經(jīng)營養(yǎng)因子6(NT-6)。這些因子要通過和特定神經(jīng)因子受體結(jié)合而起作用。神經(jīng)因子受體可分為兩大類，一類是低結(jié)合受體，如p75 NGF受體(p75-NGFR)，這類受體可以與幾乎所有的神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合。而高結(jié)合受體則與特定神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合，比如Trk A可以和NGF結(jié)合,Trk B可以和BDNF和NT-4/5,而Trk C可以和NT-3結(jié)合，同時，NT-3 Trk A以及Trk B結(jié)合[24]。

成熟的牙周膜組織上可以在自由末端軸突，魯菲尼末端的軸突膜以及末梢雪旺細胞的阿胞膜上觀察到p75-NGFR免疫陽性。在大鼠門牙牙周膜的再生中，可以觀察牙齦部分末梢雪旺氏細胞和斷層帶和牙齒部移行雪旺氏細胞上的p75-NGFR免疫陽性。Trk B可以在某些牙周膜魯菲尼末端上可以看到，然而并非所有的牙周膜魯菲尼末端表達Trk B。同時，某些雪旺氏細胞也表達Trk B。BDNF和Trk B基因敲除的動物，其皮膚內(nèi)魯菲尼末梢降到很低的水平[25]，這提示BDNF/Trk B信號參與了皮膚魯菲尼末梢的發(fā)育。由此推測BDNF/Trk B信號可能也參與了牙周膜魯菲尼末梢的再生。Trk B和Trk C受體則未見于在牙周膜的表達。

3.4牙周膜的重建 牙周膜是牙齒感受機械刺激最重要的組織，而且起到支持和保護牙齒的作用。在拔除牙齒后，牙周膜遭到破壞，即使種植體產(chǎn)生骨結(jié)合的部位，牙周膜也是缺失的。如果能在種植體周圍重建牙周膜，那么，種植體將會受到牙周膜的保護，使骨結(jié)合更為牢固，骨感知更加靈敏，甚至接近天然牙的水平，從而在很大程度上提高患者的生活質(zhì)量。

早期的重建牙周膜的研究工作試圖將牙根骨質(zhì)去礦物質(zhì)化，從而暴露其下的膠原纖維，進而和新生的膠原纖維整合在一起。但這種操作會引起強直(anky losis)和牙根重吸收，從而導(dǎo)致重建失敗。另外一種策略是在牙周損傷部位移植骨移植物，這種移植雖然可以增加牙周組織的結(jié)合程度，但缺乏骨誘導(dǎo)作用，形成的主要是致密纖維組織而不是有序的牙周膜組織[26]。

近年來，引導(dǎo)型組織再生成為重建牙周組織的常用手段，這種策略將損傷部位和毗鄰牙槽骨用生物膜隔離開來，從而阻止上皮組織和牙齦結(jié)締組織浸潤到損傷部位，同時促進來自牙周膜組織的細胞遷移。這種策略的進一步改進包括了移植高表達某些外源性促生長因子。常用的分子有骨形成蛋白(Bonemorphogenetic proteins)血小板源性生長因子(Platelet derived grow th factor),釉基質(zhì)蛋白(Em dogain)以及重組釉原蛋白(Recombinant amelogenin protein)。這些因子可能通過吸引間充質(zhì)細胞并進一步分化為牙周組織來起作用。另外，表達骨形成蛋白和血小板源性生長因子牙周膜干細胞(Periodontal Ligament Stem Cells)移植后也產(chǎn)生了正常牙周組織[27]。

上述促進牙周組織重建的技術(shù)可用于來提高種植后骨整合以及提高骨感知的水平。然而由于種植后在種植體表面形成的是纖維組織而非功能性的骨質(zhì)，已有動物實驗證實，只有在種植體和殘存牙根接觸的部位才形成骨質(zhì)樣結(jié)構(gòu)。而且，種植體周圍纖維的附著的質(zhì)量也是可疑的[28]。

有人設(shè)想將附著在種植體上的骨結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楣琴|(zhì)，然后在其周圍移植牙周膜細胞，進而實現(xiàn)牙周組織的重建。這個策略首先在牙缺失部位種植種植體，3個月后，等骨整合完成，將這個種植體連同周圍的骨組織取出，然后將體外擴增的牙周膜細胞移植入此空腔，接著將附著有釉基質(zhì)蛋白的種植體重新放置回空腔內(nèi)，經(jīng)適度負重后，種植體周圍骨結(jié)構(gòu)有望轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麨榛A(chǔ)的骨質(zhì)，而牙周膜細胞有望轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾挠泄δ艿难乐芙Y(jié)構(gòu)，從而在最大程度上模擬天然牙[29]。

4.結(jié)語

迄今為止，骨感知機制的研究主要集中于移植體周圍形態(tài)學(xué)觀察，電生理評估和皮層高級功能整合的觀察，對于如何提高骨感知的水平，以使其達到或接近天然牙的水平，從而提高患者的生活質(zhì)量則少有討論。近年來，神經(jīng)再生領(lǐng)域和組織工程領(lǐng)域取得重要進展，因此有必要將這些進展引入骨感知研究和臨床應(yīng)用。間充質(zhì)干細胞可以誘導(dǎo)為雪旺氏細胞或者其前體細胞，這些細胞移植到種植體周圍可以促進種植體周圍的神經(jīng)再生，從而重建向中腦和皮層的感覺投射，這將有利于骨感知的建立和維持以及提高骨感知的水平。

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