腎素血管緊張素系統(tǒng)與微炎癥

趙 玨, 竇京濤

腎素血管緊張素系統(tǒng)與微炎癥

趙 玨, 竇京濤

（解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科, 北京 100853）

高血壓、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂和肥胖常常簇集出現(xiàn)而形成代謝綜合征, 嚴(yán)重影響公眾的健康水平。近年來(lái), 代謝性疾病的微炎癥背景備受學(xué)者關(guān)注, 微炎癥狀態(tài)與代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切關(guān)聯(lián)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）, 除了血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)作用外, 在微炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮重要的作用。阻斷RAS, 對(duì)代謝性疾病具有一定的保護(hù)作用。目前已證實(shí), RAS主要通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-血管緊張素Ⅱ-AT1受體（ACE-AngⅡ-AT1R）軸和ACE2-Ang（1-7）-Mas軸發(fā)揮作用, 這兩條途徑具有相反的生物學(xué)活性, 后者對(duì)前者有拮抗作用。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）由血管緊張素Ⅱ受體介導(dǎo)通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮致炎作用, 而Ang（1-7）可以拮抗AngⅡ, 抑制炎癥反應(yīng)。本文就RAS參與微炎癥反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制做一綜述。

腎素-血管緊張素系統(tǒng); 炎癥; 機(jī)制

微炎癥反應(yīng)是一種既不同于病原微生物感染, 又不同于全身炎癥反應(yīng)綜合征的慢性特殊類型的炎癥過(guò)程。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS）, 特別是血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ, AngⅡ）, 被證實(shí)除了具有血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)作用外, 還在微炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。本文就RAS參與微炎癥反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制做一綜述。

1 RAS

近年來(lái), 對(duì)RAS的研究, 以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和AngⅡ1型（AT1）受體拮抗劑的應(yīng)用, 引發(fā)了心血管疾病、腎臟疾病乃至糖尿病治療學(xué)的重要變革[1]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為, AngⅡ是RAS發(fā)揮作用的主要激素。來(lái)源于肝臟的血管緊張素原, 在腎素的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ, AngⅠ), AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme, ACE）的作用下轉(zhuǎn)化為AngⅡ, AngⅡ通過(guò)血液循環(huán)分泌到靶組織, 與AT1受體（angiotensin receptor, AT1R）結(jié)合, 引起醛固酮釋放和血管收縮等生理效應(yīng), 調(diào)節(jié)機(jī)體的血壓及血流變化, 以及維持機(jī)體血容量和水電解質(zhì)平衡[2]。隨著研究的不斷深入, AngⅡ作為一種循環(huán)激素已無(wú)法解釋全部RAS的病理生理作用, RAS的概念被進(jìn)一步的拓展開(kāi)來(lái), 逐步從經(jīng)典的線性級(jí)聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)多調(diào)節(jié)、多受體、多功能的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外不斷有學(xué)者在心臟、血管壁、腎臟、脂肪以及腦部等局部組織發(fā)現(xiàn)有RAS的表達(dá)[3], 其通過(guò)旁分泌或自分泌發(fā)揮作用。局部RAS是獨(dú)立作用的, 但又與循環(huán)RAS相互影響, 共同參與和促進(jìn)肥胖、2型糖尿病等代謝疾病的炎癥過(guò)程。另外, 一些新的RAS成分被逐漸發(fā)現(xiàn), 其中與AngⅡ關(guān)系最為密切的是Ang（1-7）。Ang（1-7）是RAS重要的活性代謝產(chǎn)物[4], 由AngⅡ在ACE2的作用下轉(zhuǎn)化或由AngⅠ直接水解產(chǎn)生, 并在ACE的作用下轉(zhuǎn)換為Ang（1-5）, 存在于血液循環(huán)或者心臟、血管壁、腎臟和肝臟等局部組織中。Ang（1-7）與G蛋白偶聯(lián)受體Mas特異結(jié)合發(fā)揮作用, 可對(duì)抗AngⅡ引起的血管收縮, 并具有抑制生長(zhǎng)、抗氧化應(yīng)激、抗炎以及抗血栓形成等作用[5]。ACE-AngⅡ- AT1R軸和ACE2-Ang（1-7）-Mas軸為目前RAS發(fā)揮作用的兩大主要途徑, 這兩條途徑相互拮抗, 以前者為主[6]。

2 微炎癥反應(yīng)

肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化等代謝異常的發(fā)生發(fā)展過(guò)程實(shí)質(zhì)上與低反應(yīng)性、全身性的慢性炎癥有著重要的聯(lián)系。全身低反應(yīng)性慢性炎癥也稱為微炎癥反應(yīng), 是指一種非病原微生物感染引起的, 表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性蛋白、炎癥性細(xì)胞因子升高至正常范圍高限, 導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥的低強(qiáng)度、慢性進(jìn)展性、非顯性炎癥狀態(tài)。日本有學(xué)者在比較66名2型糖尿病患者和39名健康人時(shí)發(fā)現(xiàn), 2型糖尿病患者血清白介素-6（interleukin-6, IL-6）、單核趨化因子-1（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）等炎性因子的水平明顯高于健康人群, 且這些炎性因子與尿蛋白排泄率、足動(dòng)脈脈搏、內(nèi)膜厚度分別呈正相關(guān), 這一結(jié)果提示微炎癥反應(yīng)是糖尿病腎病和動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因子[7]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)目前已發(fā)表了關(guān)于C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP）測(cè)定的臨床應(yīng)用指南, 支持CRP水平可作為輔助的標(biāo)準(zhǔn)方法在一級(jí)預(yù)防人群中用于對(duì)心血管疾病進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)價(jià), 以及在穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病或急性冠脈綜合征患者中用于對(duì)復(fù)發(fā)事件進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)價(jià), 肯定了炎性因子在冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生發(fā)展中的價(jià)值。

值得一提的是, 微炎癥反應(yīng)不同于病原微生物感染, 也不同于全身炎癥反應(yīng)綜合征。具有持續(xù)及相對(duì)隱匿性的特點(diǎn)。大多在肥胖、高血壓、糖尿病等慢性疾病的基礎(chǔ)上, 血液中CRP, 細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion-1, VCAM-1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、IL-6 、IL-1 及補(bǔ)體成分等多種炎性因子水平出現(xiàn)升高。臨床及基礎(chǔ)研究中常用以上指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)炎癥發(fā)展的水平, 尤以CRP的應(yīng)用最為廣泛[8]。

3 AngⅡ致炎的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

近年來(lái), 眾多研究表明RAS中AngⅡ有致炎作用。da Cunha等[9]為載脂蛋白E敲除大鼠（apoE-KO）皮下注射AngⅡ, 4周后采用RT-PCR和免疫組化方法檢測(cè)大鼠大動(dòng)脈壁E選擇素（E-selectin)、ICAM-1、VCAM-1、MCP-l、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor, M-CSF）RNA以及蛋白表達(dá)水平，均出現(xiàn)增高; 頸動(dòng)脈粥樣斑塊的相對(duì)面積也增加6倍。Zhao等[10]將AngⅡ注入野生型大鼠體內(nèi), 利用免疫組化方法, 檢測(cè)到局部血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）表達(dá)增加; 當(dāng)通過(guò)轉(zhuǎn)染血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可溶性受體1基因阻遏VEGF的作用時(shí), 觀察到血管壁炎癥反應(yīng)及重塑減輕, 從而證明了AngⅡ介導(dǎo)的VEGF產(chǎn)生在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。抑制AngⅡ作用或者阻斷其產(chǎn)生可以有效減輕炎癥反應(yīng), 也有力地說(shuō)明了AngⅡ致炎這一觀點(diǎn)。對(duì)高血壓患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)坎地沙坦能明顯降低高血壓患者血清CRP水平, 增高脂聯(lián)素水平, 改善胰島素的敏感性[11]。Stegbauer等[12]發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)多發(fā)性硬化的模型中, AT1R阻滯劑可以有效減少脊髓核內(nèi)CD11b或CD11c標(biāo)記的抗原提成細(xì)胞。我們?cè)谟^察AT1受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker, ARB）對(duì)肥胖大鼠IL-6, TNF-a等炎性因子的影響時(shí)發(fā)現(xiàn), 與正常大鼠相比, ARB藥物可以顯著抑制肥胖大鼠炎性因子的表達(dá), 改善胰島素抵抗[13,14]。以上研究均表明, AngⅡ由AngⅡ受體介導(dǎo)通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮致炎作用。

3.1 AngⅡ受體

血管緊張素受體目前已發(fā)現(xiàn)4種亞型: AT1, AT2, AT（1-7）和AT4, AngⅡ主要作用于AT1、AT2受體發(fā)揮作用[15]。目前對(duì)AT1受體的研究比較明確, 其特異性受體阻滯劑也廣泛應(yīng)用于臨床。在炎癥反應(yīng)中, AngⅡ主要通過(guò)與AT1受體結(jié)合, 激活核因子- κB（nuclear factor-κB, NF-κB）和激活蛋白-1（activator protein-1, AP-1）而發(fā)揮作用, 但部分研究發(fā)現(xiàn)AT2受體在AngⅡ激發(fā)的炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮作用。Wu等[16]用AT2R激動(dòng)劑刺激同時(shí)表達(dá)ATIR和AT2R的胚胎血管平滑肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn), AT2R激動(dòng)劑能夠增加核因子κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB, IκB）的穩(wěn)定性, 減少NF-κB與DNA的結(jié)合從而減少AT1R介導(dǎo)的MCP-1的產(chǎn)生。Esteban等[17]發(fā)現(xiàn)建立野生型小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型2天后即出現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)和NF-κB的激活, AT1R或AT2R拮抗劑進(jìn)行治療后NF-κB的表達(dá)均減少。

3.2 AngⅡ致炎相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子

AngⅡ通過(guò)與AT1受體結(jié)合, 激活NF-κB和AP-1而發(fā)揮致炎作用, 其中以NF-κB最受關(guān)注。

3.2.1 NF-κB NF-κB由Sen等于1986 年發(fā)現(xiàn)[18]。在靜息細(xì)胞中主要以與p50和IκB構(gòu)成的三聚體（p50-p65- IκB）和與p50的蛋白前體p105構(gòu)成的二聚體（p105/p65）兩種形式存在, 這兩種形式均未暴露出NF-κB的核位置信號(hào)區(qū), 因此NF-κB不能向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移, 處于無(wú)活性狀態(tài)。胞外刺激信號(hào)可使IκB和p105磷酸化, IκB磷酸化后即與p50-p65 解離, 暴露出NF-κB的核位置信號(hào)區(qū), 磷酸化的p105可被蛋白酶水解成p50, 也暴露出NF-κB 的核位置信號(hào)區(qū), 這就激活NF-κB, 使NF-κB得以進(jìn)入細(xì)胞核。NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核后與DNA上的κB位點(diǎn)結(jié)合, 單獨(dú)或與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用, 調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。研究表明, AngⅡ可增強(qiáng) NF-κB的活性而發(fā)揮致炎作用。Pan等[19]將AngⅡ作用于大鼠原代血管內(nèi)皮細(xì)胞, 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞MCP-1的分泌增多, 同時(shí)NF-κB轉(zhuǎn)錄活性也增強(qiáng), 且上述作用均可被AngⅡ受體拮抗劑替米沙坦阻斷。Shurk等[20]的研究發(fā)現(xiàn), 運(yùn)用NF-κB阻滯劑干預(yù)人類脂肪細(xì)胞后, AngⅡ刺激細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和IL-8的作用被完全阻斷。

AngⅡ可通過(guò)蛋白激酶C（protein kinase C, PKC)、蛋白激酶A（protein kinase A, PKA)、活性氧（reactive oxygen species, ROS）等多種途徑促進(jìn)IκB的降解, 增加NF-κB向核內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)以及增強(qiáng)NF-κB與DNA的親和力, 使得NF-κB發(fā)揮作用, 其中最為重要的是ROS途徑。ROS是一組以氧為中心的基團(tuán)或非基團(tuán)氧衍生物（如H2O2, 單氧和次氯酸HOCl), NADPH氧化酶是產(chǎn)生ROS的關(guān)鍵酶, AngⅡ通過(guò)激活NADPH氧化酶復(fù)合體而引起ROS的增加。Wei等[21]利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)獲得AngⅡ高表達(dá)的動(dòng)物模型mRen2轉(zhuǎn)基因鼠, 與對(duì)照相比, mRen2轉(zhuǎn)基因鼠主動(dòng)脈NADPH氧化酶活性、ROS水平以及CRP和TNF-α表達(dá)均升高, 血管壁增厚; 應(yīng)用纈沙坦或Tempol（超氧化物歧化酶SOD/過(guò)氧化氫酶類似物）治療可以改善轉(zhuǎn)基因鼠的上述指標(biāo)。Pueyo等[22]用呼吸鏈抑制劑抑制胞內(nèi)ROS在線粒體內(nèi)的合成, 從而抑制了AngⅡ誘導(dǎo)的IκB降解, 由此證明ROS在AngⅡ誘導(dǎo)的IκB降解中發(fā)揮了重要作用。另外, 有學(xué)者發(fā)現(xiàn), AngⅡ還可引起IκB激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)而導(dǎo)致NF-κB p65絲氨酸536位點(diǎn)磷酸化, 增加NF-κB向核內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn), 從而激發(fā)炎癥反應(yīng)[23]。

3.2.2 AP-1 AP-1家族是一類能與多種炎癥因子基因中的AP-1位點(diǎn)結(jié)合, 發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的核蛋白家族, 由c-Fos家族, c-Jun家族和轉(zhuǎn)錄激活因子家族組成。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AngⅡ受體拮抗劑氯沙坦干預(yù)后, 脂多糖刺激神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子明顯減少, 同時(shí)NF-κB和AP-1活性也減弱, 由此判斷AP-1在AngⅡ介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮了一定的作用[24]。

3.2.3 AngⅡ致炎相關(guān)的MAPK通路 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）是介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的重要信號(hào)系統(tǒng), 廣泛存在于生物界, 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ERK、JNK、p38等MAPK亞族[25]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的很多研究表明, MAPK在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和炎癥細(xì)胞因子生成中起到了重要的作用。Wang等[26]在對(duì)150名哮喘患者血清炎性因子及相關(guān)通路的研究中發(fā)現(xiàn), MAPK通路在哮喘的病理生理機(jī)制中扮演重要的角色, 并且其水平與哮喘的嚴(yán)重程度呈正相關(guān); Mihaescu等[27]發(fā)現(xiàn), 放射性結(jié)腸炎的動(dòng)物模型中, 其血清白介素、髓過(guò)氧化物酶等炎癥相關(guān)因子的水平升高, 使用p38MAPK抑制劑SB239063可以顯著降低炎性因子的水平, 說(shuō)明P38信號(hào)通路參與了放射性結(jié)腸炎的發(fā)病; Lv等[28]在脂多糖誘導(dǎo)的肺泡Ⅰ型細(xì)胞炎癥反應(yīng)中, 發(fā)現(xiàn)TNF-a和IL-6等炎性細(xì)胞因子表達(dá)增多, p38MAPK通路的相關(guān)蛋白表達(dá)也增強(qiáng), 說(shuō)明AngⅡ致炎機(jī)制也可能涉及MAPK通路; Guo等[29]研究發(fā)現(xiàn)在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中AngⅡ通過(guò)AT1R途徑使p38磷酸化而激活p38MAPK, 且這種作用可以被氯沙坦阻斷; 我們?cè)趹?yīng)用高通量基因表達(dá)譜芯片研究替米沙坦對(duì)成熟脂肪細(xì)胞的影響時(shí), 同樣發(fā)現(xiàn)MAPK信號(hào)途徑所受影響最大[30]。關(guān)于MAPK通路參與AngⅡ的致炎機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4 Ang（1-7）與炎癥

作為RAS的新成員, Ang（1-7）在炎癥反應(yīng)中所起的作用還處于探索階段, 目前認(rèn)為Ang（1-7）可能拮抗AngⅡ, 具有抗炎作用。Sampaio等[31]發(fā)現(xiàn)人內(nèi)皮細(xì)胞中, Ang（1-7）具有拮抗AngⅡ激活NADPH氧化酶的作用, 但它并不能單獨(dú)抑制NADPH氧化酶, 證明Ang（1-7）可以拮抗AngⅡ, 抑制炎癥反應(yīng)。

總而言之, RAS是一個(gè)龐大的復(fù)雜系統(tǒng), 源于血管緊張素原的各種代謝肽段不僅具有各自相對(duì)獨(dú)立的生物學(xué)效應(yīng), 而且這些不同的活性片段在代謝和生物學(xué)效應(yīng)上還相互影響、相互作用, 形成復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò), 共同參與機(jī)體炎癥調(diào)節(jié)。隨著研究的不斷深入, 對(duì)RAS與炎癥關(guān)系更加全面、具體的了解, 必將為肥胖、2型糖尿病等代謝疾病的臨床診治及預(yù)防提供新的思路和方法。

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（編輯: 任開(kāi)環(huán)）

Renin-angiotensin system and micro-inflammation

ZHAO Jue, DOU Jingtao

(Department of Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

The cluster of hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia and body obesity, collectively referred to as the metabolic syndrome, is a common cause of atherosclerotic and cardiovascular diseases, and also one of the most serious threats to public health. Metabolic syndrome is closely related to micro-inflammation, which receives great attention in recent years. Besides the hemodynamic regulatory role, renin-angiotensin system (RAS) also plays an important role in micro-inflammation. Blockade of RAS could protect against the development of metabolic syndrome. It has been confirmed that RAS exerts its effects mainly through angiotensin converting enzyme(ACE)-angiotensinⅡ(AngⅡ)-angiotensin 1 receptor(AT1R) axis and ACE2-Ang(1-7)-Mas axis, and the two approaches have opposite biological activities. Angiotensin(Ang)Ⅱ could initiate inflammation through a variety of mechanisms by its receptors, but the Ang1-7, as the antagonists to AngⅡ, restrains the inflammation. In this paper, we reviewed the mechanism through which RAS is involved in micro-inflammation.

renin-angiotensin system; inflammation; mechanism

R587.1

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00036

2011-03-01;

2011-04-20

竇京濤, Tel: 010-66937425, E-mail: jingtaodou@sohu.com