老年冠心病患者的抗栓治療

韓雅玲

老年冠心病患者的抗栓治療

韓雅玲

（沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科, 沈陽 110840）

抗栓治療可使冠心病患者明顯獲益, 老年冠心病患者接受抗栓藥物治療獲益的同時, 出血的風險較非老年患者明顯增高。對老年冠心病患者應(yīng)用抗栓藥物, 應(yīng)當熟知其作用機制, 謹慎權(quán)衡抗栓藥物的有效性和安全性。在治療過程中需重視監(jiān)測出血副作用, 給藥劑量和聯(lián)合用藥方案力爭實現(xiàn)個體化, 使其既達到預(yù)期的治療效果, 又能避免出血等不良事件的發(fā)生。

老年人; 冠狀動脈疾病; 出血

近10余年來, 大量循證醫(yī)學證據(jù)顯示, 抗栓治療可使冠心病患者明顯獲益。但是, 對于老年冠心病患者, 在接受抗栓治療獲益的同時, 往往更易出現(xiàn)出血副作用。如果患者同時合并其他高血栓風險的疾?。ㄈ缧姆款潉拥龋┒枰獜娀顾ㄖ委煏r, 出血風險將進一步增加。老年人往往罹患多種疾病, 需要同時服用多種藥物, 藥物與藥物之間的相互作用可能影響抗栓藥物的代謝和療效。因此, 針對老年冠心病患者, 在決定應(yīng)用某些抗栓藥物及其劑量和方案時, 必須比年輕患者更加個體化地慎重考慮此種藥物或方案的安全性和療效。目前大多數(shù)臨床試驗中, 老年患者的資料較少。指南往往以相對年輕患者群體的臨床試驗為依據(jù)制定, 關(guān)于老年患者的數(shù)據(jù)多數(shù)是從臨床試驗中的事后亞組分析中獲得的。本文擬對老年冠心病患者抗栓治療的現(xiàn)狀做一簡要回顧。

1 抗血小板藥物

1.1 阿司匹林

薈萃分析結(jié)果表明, 應(yīng)用阿司匹林進行二級預(yù)防, 心血管死亡率、心肌梗死和中風復(fù)合終點發(fā)生的風險降低22%。這種風險的降低在老年人和年齡＜65歲的患者人群中是相似的, 分別為19.4%和23.1%[1]。有研究表明, 低劑量（75～81 mg）阿司匹林在預(yù)防缺血性事件上與高劑量（325 mg）效果相似, 而大出血的發(fā)生率明顯低于高劑量的應(yīng)用[2]。2009年ACC/AHA指南對于患有慢性穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）和接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）的老年患者, 推薦使用阿司匹林（Ⅰ,A）[3]。雖然指南沒有明確應(yīng)當隨著年齡調(diào)整阿司匹林的用量, 但是, 應(yīng)用75或150 mg相對低劑量的阿司匹林, 可以得到與高劑量類似的療效, 而胃腸道反應(yīng)和胃腸出血的發(fā)生率較低, 尤其是需要與氯吡格雷合用時此種效果更加明顯。

1.2 血小板膜表面ADP-P2Y12受體拮抗劑

對不能耐受阿司匹林的患者進行心肌缺血的二級預(yù)防, 2006年起的ACC/AHA指南推薦應(yīng)用氯吡格雷替代（Ⅱa, C）[4]。對ACS和接受PCI的患者, 指南常規(guī)推薦氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用[3]。指南未提及氯吡格雷用量應(yīng)隨年齡進行調(diào)整。CURE研究顯示, 氯吡格雷與阿司匹林合用, 與單獨應(yīng)用阿司匹林相比, 可以使心血管死亡、非致死性心肌梗死和中風的相對危險度降低20%, 而大出血的相對危險度升高38%。與相對年輕患者對比, 氯吡格雷與阿司匹林合用對年齡＞65歲的患者在預(yù)防心肌缺血方面的凈獲益相似（2.0%2.2%）。值得注意的是, 對于具有高危缺血因素的患者, 如高的TIMI分值、心肌梗死病史和PCI治療, 服用氯吡格雷獲益更加明顯[5]。

TRITON-TIMI 38研究顯示, 一種更有效力的P2Y12受體拮抗劑普拉格雷, 應(yīng)用于接受PCI的ACS患者, 與氯吡格雷相比, 缺血事件的相對危險度降低19%。雖然大出血風險增加32%, 但總體上分析, 與氯吡格雷相比, 臨床凈獲益普拉格雷仍優(yōu)于氯吡格雷。而對具有高危缺血因素的冠心病患者, 如既往短暫心肌缺血、卒中、年齡＞75歲, 體質(zhì)量＜60 kg, 應(yīng)用普拉格雷的凈效益是負面的。因此, 對于年齡＞75歲的老年冠心病患者, 不常規(guī)推薦使用普拉格雷[6]。

另外一種新型的P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛, 是第一種能夠可逆結(jié)合的P2Y12受體拮抗劑。PLATO研究顯示, 對ST段抬高型心肌梗死接受急診PCI的患者和非ST段抬高型ACS擬接受PCI或藥物治療的患者, 與氯吡格雷相比, 應(yīng)用替格瑞洛可使心肌缺血事件下降16%。但是, 替格瑞洛與大出血發(fā)生率的升高相關(guān), 主要是顱內(nèi)出血。以65歲為界, ＞65歲的患者和≤65歲的患者應(yīng)用替格瑞洛預(yù)防心肌缺血, 結(jié)果均顯示替格瑞洛比氯吡格雷更有效。然而, 在＞75歲以上的人群中顯示, 應(yīng)用替格瑞洛心肌缺血降低的絕對值與≤75歲患者相似, 為1.5%1.8%, 相對降低值略減少, 為6%18%。但是在＞75歲年齡組, 替格瑞洛并未顯現(xiàn)出比氯吡格雷的凈效益更優(yōu)[7]。

1.3 血小板膜表面Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

2009年ACC/AHA指南推薦對擬行PCI的患者, 在應(yīng)用阿司匹林和肝素的基礎(chǔ)上, 應(yīng)同時應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（Ⅱa, A）。但是, 對于可能存在血小板功能被抑制因素的老年患者, 同時應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑時, 應(yīng)高度重視出血的風險。應(yīng)用小分子量的Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（如替羅非班和依替巴肽, 經(jīng)腎臟排泄）時, 應(yīng)根據(jù)腎臟腎小球濾過率調(diào)整劑量。薈萃分析表明, 隨著ACS患者年齡的增加, Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的臨床獲益下降。對＞70歲以上的患者, 應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑僅提高4%的非統(tǒng)計學顯著意義的療效, 但是出血的相對風險增加62%[8]。

2 抗凝治療藥物

2.1 非直接凝血酶抑制劑

2009年ACC/AHA指南推薦ACS接受PCI治療的患者, 應(yīng)給予抗凝血酶治療（I, C）[3]。應(yīng)用依諾肝素應(yīng)隨年齡調(diào)整劑量。FRISC Ⅱ研究顯示, 年齡＞65歲與≤65歲的患者相比, 達肝素降低事件發(fā)生率的絕對獲益和相對獲益均明顯, 分別為1.9%0.8%和18.4%16%[9]。SYNERGY研究則顯示, 對非ST段抬高型心肌梗死的老年患者, 依諾肝素與肝素比較, 其療效相似, 但是出血和輸血的趨勢增加[10]。

2.2 直接凝血酶抑制劑

對非ST段抬高ACS患者, 2009年ACC/AHA指南推薦應(yīng)用水蛭素衍生物比伐盧定。對相對低危的擇期PCI患者, 比伐盧定可以作為聯(lián)用肝素和Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的替代藥物（Ⅰ, B）[3]。HORIZONS-AMI研究顯示, ST段抬高型急性心肌梗死患者接受直接PCI時應(yīng)用比伐盧定的凈效益優(yōu)于肝素和Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑[11]。ACUITY研究顯示, 比伐盧定與肝素及Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯(lián)用比較, 在＞75歲非ST段抬高型ACS人群中, 治療效果相似, 但出血事件明顯減少[12], 說明比伐盧定對高齡患者的安全性更好, 對老年冠心病患者產(chǎn)生更好的臨床凈效益。

2.3 Ⅹa因子抑制劑

OASIS-5試驗中, 磺達肝癸鈉與依諾肝素對比, 對于死亡、心肌梗死和頑固性缺血聯(lián)合終點的影響無差異, 但磺達肝癸鈉的安全性更好。對于老年患者, 磺達肝癸鈉可降低出血的絕對和相對風險, 分別為2.8%0.7%和50.9%33.3%。腎功能不良的患者應(yīng)用磺達肝癸鈉顯示出較低的出血發(fā)生率[13]。

2.4 口服抗凝藥物

對于永久性心房顫動并接受PCI植入藥物洗脫支架（drug-eluting stent, DES）的冠心病患者, 常需聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝藥。有研究顯示, 長期三種抗栓藥物聯(lián)合應(yīng)用將使出血的機率增加, 聯(lián)用6個月出血風險增加4～5倍, 聯(lián)用12個月出血風險增加6～8倍[14]。因此, 應(yīng)當仔細評估三聯(lián)用藥的療效和安全性, 對需要口服抗凝藥物的老年患者, 植入DES應(yīng)謹慎, 盡量植入裸金屬支架或生物相容性較好、術(shù)后只需要較短療程雙聯(lián)抗血小板藥物的DES。

新近發(fā)表的ATLAS ACS 2 TIMI 51研究表明, 近期發(fā)生ACS的患者聯(lián)合應(yīng)用口服的Ⅹa因子抑制劑利伐沙班與阿司匹林和氯吡格雷, 經(jīng)過平均13個月的臨床觀察, 與安慰劑與阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用相比, 其心血管死亡、心肌梗死和卒中的主要聯(lián)合終點的發(fā)生率顯著降低, 與安慰劑相比, 主要終點事件分別為8.9%10.7%（=0.008）, 其大出血和顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加, 但是致死性出血的風險無顯著性增高[14]。

總之, 對老年冠心病患者這一特殊群體, 在應(yīng)用抗栓藥物時, 應(yīng)當謹慎權(quán)衡抗栓藥物的有效性和安全性, 在治療過程中重視監(jiān)測出血副作用, 給藥劑量和聯(lián)合用藥方案力爭達到個體化, 使其既達到預(yù)期的治療效果, 又能避免出血等不良事件的發(fā)生。

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（編輯: 周宇紅）

Anti-thrombotic treatment in elderly patients with coronary artery disease

HAN Yaling

(Department of Cardiology, Shenyang General Hospital, Shenyang Military Command, Shenyang 110840, China)

Anti-thrombotic therapy is beneficial to patients with coronary heart diseases. The risk of hemorrhage is apparently increased in elderly patients with coronary artery disease compared with non-elderly patients while they benefited from the anti-thrombotic drugs. It is very important to understand the mechanism of these anti-thrombotic drugs and carefully balance the efficacy and safety of the anti-thrombotic therapy for elderly patients with coronary artery disease. In order to not only obtain the expected efficacy but also avoid the bleeding adverse events, it should be emphasized to monitor the side effect of bleeding and enable individualized dosage and strategy of the drug therapy.

elderly; coronary heart disease; hemorrhage

R541.4

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00020

2012-01-16;

2012-01-21

韓雅玲，Tel：024-28851120, E-mail: hanyaling@263.net