均三甲苯氯甲基取代化合物的合成與鑒定

楊巧梅

（張家港市貝利化學(xué)品有限公司，江蘇 張家港 215619）

0 引言

氯甲基化反應(yīng)是指在Lewis酸催化下，芳香族化合物與鹽酸，甲醛或氯甲醚反應(yīng)，在芳香族化合物中引入氯甲基；導(dǎo)入芳香烴的CH2Cl基可以再轉(zhuǎn)變?yōu)镃H2OH、CHO、CH2CN、CH2NH2、CH3、CH2R及其它基團(tuán)，從而能容易地制得一系列新的衍生物而實(shí)現(xiàn)物質(zhì)的轉(zhuǎn)變［1-2］和改善產(chǎn)品的性能［3］。因此，這一反應(yīng)研究報(bào)道比較多，其中包括采用不同類型的氯甲基源［4-6］、不同活性的催化劑［7-8］和不同極性的溶劑，以及采用相轉(zhuǎn)移催化［9］等。

經(jīng)典的氯甲基化反應(yīng)是以HCHO、（HCHO）3、（HCHO）n與HCl為氯甲基化試劑，盡管它們反應(yīng)活性較低、反應(yīng)時(shí)間長、產(chǎn)率不高，但它們價(jià)格低、貯存運(yùn)輸方便、毒性較小，文獻(xiàn)中應(yīng)用此類氯甲基化的報(bào)道仍然最多［4-5］。ClCH2OCH3和（ClCH2）2O可以代替HCHO-HCl等作為氯甲基化試劑，雖然它們活性高、反應(yīng)選擇性好；但不穩(wěn)定、易揮發(fā)、刺激性大、有腐蝕性、有劇毒，而且是兩種已知的致癌化合物，貯存運(yùn)輸困難。盡管如此，仍然被廣泛地用于制造陰離子交換樹脂和底物活性較小的化合物。除了氯甲基試劑外，催化劑選擇也很重要，Lewis酸與質(zhì)子酸均為氯甲基化反應(yīng)可選用的催化劑。根據(jù)反應(yīng)的特點(diǎn)在均三甲苯上接三個(gè)氯甲基，當(dāng)?shù)谝粋€(gè)氯甲基取代苯環(huán)氫后，苯環(huán)本身的給電子能力即在親電取代反應(yīng)中的活化能力減弱，使均三甲苯的反應(yīng)活性較差。因此，為使反應(yīng)迅速發(fā)生，所選用的催化劑的活性不能太弱，而同時(shí)氯甲基化產(chǎn)物本身也是一個(gè)烷基化試劑，如果催化劑活性太強(qiáng)，會(huì)與未反應(yīng)的均三甲苯或均三甲苯氯甲基化產(chǎn)物發(fā)生橋聯(lián)［10］。

另外催化劑不同，芳香烴氯甲基化取代位置常常也不同，文獻(xiàn)中［11］有相關(guān)報(bào)道。

迄今為止，均三甲苯氯甲基化反應(yīng)尚未見報(bào)道，對(duì)其氯甲基化反應(yīng)機(jī)理尚未有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，我們采用IR、MS、1H NMR（CDCl3）、HPLC對(duì)均三甲苯的氯甲基化反應(yīng)機(jī)理及氯甲基化產(chǎn)物作詳細(xì)的研究，對(duì)所得譜圖進(jìn)行分析、比較，提出了氯甲基化反應(yīng)機(jī)理及產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)模型。我們首次嘗試用（HCHO）n與HCl為氯甲基化試劑，在適當(dāng)條件下氯甲基化，得到四種產(chǎn)物，2，4，6-三甲基芐氯、2，4，6-三甲基芐醇、1，3，5-三氯甲基-2，4，6-三甲基苯和一種未知物，進(jìn)一步反應(yīng)可得很有價(jià)值的化合物。

均三甲苯的氯甲基化產(chǎn)物具有較好的應(yīng)用前景［12］。其中1，3，5-三氯甲基-2，4，6-三甲基苯可作抗氧劑1，3，5-三甲基-2，4，6-三（3，5-二叔丁基-4-羥基芐基）苯生產(chǎn)的原料。1，3，5-三甲基-2，4，6-三（3，5-二叔丁基-4-羥基芐基）苯［13-16］，其商品名為Lonox-330，是一種相對(duì)分子質(zhì)量高的受阻酚類抗氧劑，具有揮發(fā)性低，絕緣性好，耐熱溫度高，抗氧效果好，其綜合性能符合抗氧劑發(fā)展勢(shì)頭的各項(xiàng)要求?，F(xiàn)有合成方法多以均三甲苯與2，6-二叔丁基-4-羥基芐醇為原料，在催化劑存在下，經(jīng)多次縮合反應(yīng)而得。該合成路線收率較低，純化難度高。如果用均三甲苯氯甲基化合成1，3，5-三氯甲基-2，4，6-三甲基苯，再與2，6-二叔丁基-4-羥基芐醇反應(yīng)得抗氧劑Lonox-330，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品易純化。2，4，6-三甲基芐氯、2，4，6-三甲基芐醇在酸性條件下可以形成2，4，6-三甲基芐基，國外早有報(bào)道它作為羰基保護(hù)基［17］合成多肽化合物。2，4，6-三甲基芐氯、1，3，5-三氯甲基-2，4，6-三甲基苯可作為烷基化試劑進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，還可以作橋聯(lián)劑。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 反應(yīng)原理

由于均三甲苯活性高與多聚甲醛反應(yīng)在溫度適當(dāng)下可以向芳環(huán)上導(dǎo)入氯甲基，其反應(yīng)歷程為［18］：

副反應(yīng)：

式中Ar表示芳基。

當(dāng)引入一個(gè)氯甲基后，均三甲苯反應(yīng)活性降低，為使反應(yīng)順利進(jìn)行則需要加入催化劑。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

美國NicoletFIR-360紅外光譜儀；日本島津LC10AD高效液相色譜儀，配備SPD10AV型ΜV.Vis檢測(cè)器和伍豪色譜工作站；熔點(diǎn)測(cè)量儀；核磁共振儀；氣-質(zhì)聯(lián)用儀。

1.3 實(shí)驗(yàn)試劑

均三甲苯（CR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；乙腈（色譜純，產(chǎn)地為美國）氯化鋅（AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；多聚甲醛（CR，中國醫(yī)藥（集團(tuán)）上?；瘜W(xué)試劑公司）；三氯氧磷（AR，上海同方精細(xì)化工有限）；石油醚60℃～90℃（AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

在四頸瓶上裝冷凝管、配好攪拌器、溫度計(jì)以及導(dǎo)氣管，向瓶中加入一定配比的均三甲苯和多聚甲醛，以及溶劑乙腈。在氯化鋅催化下，升溫?cái)嚢?，并通入干燥的氯化氫氣體，控制溫度在40℃左右。反應(yīng)一段時(shí)間后，停止通入氯化氫，靜置冷卻至室溫，去離子水洗滌析出沉淀，抽濾，干燥得粗產(chǎn)品。

1.5 產(chǎn)品提純

1.5.1 重結(jié)晶溶劑的選擇

根據(jù)結(jié)晶化合物的極性大小，利用相似相溶的溶解度規(guī)則，通過實(shí)驗(yàn)選擇溶劑。取一定量的產(chǎn)物放入試管中，在40℃下滴入溶劑乙腈或石油醚，超聲溶解，而后在-15℃下觀察結(jié)晶情況，選出適合的重結(jié)晶溶劑。

1.5.2 均三甲苯氯甲基化反應(yīng)產(chǎn)物的純化和鑒定

1.5.2.1 2，4，6-三甲基芐氯提純

將均三甲苯和多聚甲醛摩爾比為1：1.1，未加催化劑條件下所得粗產(chǎn)品（高效液相色譜檢測(cè)主要含兩種物質(zhì)）重結(jié)晶。取粗產(chǎn)品5g放入燒杯，加入50mL石油醚，水浴加熱40℃，超聲溶解。冷卻至-15℃，析出晶體，得2.8g白色顆粒固體。結(jié)晶收率56％，液相色譜檢測(cè)含量由68.8％提高到97.7％。mp：39℃～42℃。IR（KBr）cm－1：3000，2920，2862，1614，850，771，662。MS（m/z）：168，133。1H NMR（CDCl3）：δH：2.27ppm（3H，單峰），δH：2.39ppm（6H，單峰），δH：4.66ppm（2H，單峰），δH：6.87ppm（2H，單峰）。

1.5.2.2 1，3，5-三氯甲基-2，4，6-三甲基苯提純

將均三甲苯和多聚甲醛摩爾比為1：3.3，加催化劑（與均三甲苯摩爾比為1：1），乙腈溶劑下所得粗產(chǎn)品（高效液相色譜檢測(cè)主要含一種物質(zhì)）重結(jié)晶。取粗產(chǎn)品1g放入燒杯，加入20mL乙腈，水浴加熱40℃，超聲溶解。冷卻至-15℃，析出晶體。抽濾，得0.52g白色顆粒狀晶體。結(jié)晶收率52％，液相色譜檢測(cè)含量由77％提高到99％。mp：174.4℃～174.8℃。IR（KBr）cm－1：2993，2920，1566，1448，1379，1256，1017，649。1H NMR（CDCl3）：δH：2.507ppm（9H，單峰），δH：4.693ppm（6H，單峰）。

1.5.2.3 2，4，6-三甲基芐醇

將均三甲苯和多聚甲醛摩爾比為1：2.1，不加催化劑，溶劑為乙腈條件下反應(yīng)所得粗產(chǎn)品（高效液相色譜檢測(cè)主要含兩種物質(zhì)）重結(jié)晶。取粗產(chǎn)品5g放入燒杯，加入50mL石油醚，水浴加熱40℃，振蕩溶解。冷卻析出晶體。抽濾，再次重結(jié)晶得0.56g固體。結(jié)晶收率11.2％，液相色譜檢測(cè)含量由20.2％提高到98％。mp：86.6℃～87.6℃。IR（KBr）cm－1：3292，2970，2857，2913，1612，1484，1204，850，782，720。1H NMR（CDCl3）：δH：2.26ppm（3H，單峰），δH：2.39ppm（H，單峰），δH：4.47ppm（2H，單峰），δH：6.87ppm（2H，單峰）。

2 反應(yīng)過程跟蹤

為了更直觀地考察均三甲苯氯甲基化反應(yīng)的進(jìn)程，在體系加入了一定量的硝基苯為內(nèi)標(biāo)物，均三甲苯和多聚甲醛摩爾比為1：3.3，乙腈為溶劑，用高效液相色譜對(duì)合成反應(yīng)進(jìn)行了全程跟蹤，每隔一段時(shí)間從反應(yīng)物中取樣后分析了其中各成分的含量，結(jié)果見表1和圖1。

表1 均三甲苯氯甲基產(chǎn)物隨時(shí)間的變化

由于均三甲苯在催化劑存在下反應(yīng)很快，0.5h取樣檢測(cè)均三甲苯幾乎為零。對(duì)反應(yīng)過程中三種主要產(chǎn)物進(jìn)行分析，從圖中可見，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，2，4，6-三甲基芐氯含量逐漸下降，產(chǎn)物2含量先增加后減少，而1，3，5-三氯甲基-2，4，6-三甲基苯含量逐漸升高。由于隨著反應(yīng)的進(jìn)行，逐漸有固體析出，所以HPLC跟蹤到的反應(yīng)以產(chǎn)物1為主要產(chǎn)物。

圖1 均三甲苯氯甲基化產(chǎn)物變化規(guī)律

3 結(jié)論

（1）通過均三甲苯氯甲基化反應(yīng)，合成了四種芳香烴衍生物，方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和。

（2）用FT-IR、1H NMR、MS對(duì)產(chǎn)物1、產(chǎn)物3、產(chǎn)物4的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定，確定了它們的結(jié)構(gòu)分別為2，4，6-三甲基芐氯，1，3，5-三氯甲基-2，4，6-三甲基苯，2，4，6-三甲基芐醇。

（3）通過FT-IR、1H NMR對(duì)均三甲苯氯甲基化產(chǎn)物2鑒定，確定產(chǎn)物2不是理論產(chǎn)物1，3-二氯甲基-2，4，6-三甲基苯，具體結(jié)構(gòu)還需要通過13C NMR，它的反應(yīng)機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

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