銅綠假單胞菌對(duì)支氣管擴(kuò)張患者氣道中基質(zhì)金屬蛋白酶-9和金屬蛋白酶組織抑制因子-1表達(dá)的影響

金 前，黃飛華，周 穎，張影清，柴秀娟

1浙江省立同德醫(yī)院呼吸科，杭州 310012

2嘉興市第一醫(yī)院呼吸科，浙江嘉興 314000

銅綠假單胞菌對(duì)支氣管擴(kuò)張患者氣道中基質(zhì)金屬蛋白酶-9和金屬蛋白酶組織抑制因子-1表達(dá)的影響

金 前1，黃飛華1，周 穎1，張影清2，柴秀娟1

1浙江省立同德醫(yī)院呼吸科，杭州 310012

2嘉興市第一醫(yī)院呼吸科，浙江嘉興 314000

目的對(duì)不同細(xì)菌感染的支氣管擴(kuò)張 (BE)患者氣道中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)的表達(dá)進(jìn)行研究，分析銅綠假單胞菌 (PAE)對(duì)MMP-9、TIMP-1表達(dá)的影響。方法采用病例對(duì)照研究的方法，分設(shè)BE組及對(duì)照組，BE組又根據(jù)支氣管肺泡灌洗液 (BALF)培養(yǎng)結(jié)果分為PAE組及其他菌株組兩個(gè)亞組。收集患者的BALF，ELISA法檢測(cè)其中MMP-9和TIMP-1的濃度，并計(jì)算TIMP-1/MMP-9比值。同時(shí)取氣管內(nèi)膜活檢組織，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)其中MMP-9及TIMP-1的表達(dá)。結(jié)果MMP-9在PAE組及其他菌株組的BALF中均明顯升高 (P均=0.0000);MMP-9在PAE組 (P=0.0421)及其他菌株組 (P=0.0003)支氣管內(nèi)膜活檢組織中的表達(dá)亦明顯升高。TIMP-1在PAE組BALF中的濃度明顯低于其他菌株組 (P=0.0324);BALF中TIMP-1/MMP-9比值在BE組明顯低于對(duì)照組 (P=0.0000)，PAE組明顯低于其他菌株組 (P=0.0026)及對(duì)照組 (P=0.0000)，而其他菌株組又明顯低于對(duì)照組 (P=0.0000)。結(jié)論P(yáng)AE感染可能是通過促使MMP-9分泌并抑制TIMP-1同步分泌而使BE病情惡化。

銅綠假單胞菌;支氣管擴(kuò)張;基質(zhì)金屬蛋白酶-9;金屬蛋白酶組織抑制因子-1

支氣管擴(kuò)張 (bronchiectasis，BE)是支氣管永久性擴(kuò)張，具有潛在破壞性，可導(dǎo)致呼吸道反復(fù)化膿性感染、排痰功能下降、呼吸短促及咯血，從而耗費(fèi)巨大的醫(yī)療資源。雖然欠缺BE流行病學(xué)方面的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但隨著結(jié)核病在世界范圍內(nèi)的抬頭和過敏性支氣管肺曲霉病發(fā)病率的升高，BE發(fā)病率亦不斷升高［1］。BE并發(fā)癥的治療耗費(fèi)了巨大的醫(yī)療資源，BE的10年死亡率也高達(dá)30%［2］，故開發(fā)有效的對(duì)因治療措施迫在眉睫。目前針對(duì)BE發(fā)病機(jī)制的研究較少，從而使該病在阻遏其進(jìn)展方面的措施極其欠缺。

銅綠假單胞菌 (pseudomonas aeruginosa，PAE)是BE患者氣道感染最常見的病原菌，大部分BE患者氣道中存在該細(xì)菌定植，該定植菌大量繁殖是BE患者癥狀加重的主要原因，并促使BE患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥。BE以支氣管基質(zhì)破壞為主要病理基礎(chǔ)，而基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases，MMPs)能降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，且BE主要為中性粒細(xì)胞浸潤，該細(xì)胞可產(chǎn)生MMP-9［3］，從而對(duì)支氣管基質(zhì)產(chǎn)生一定破壞。金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)是MMP-9的天然抑制劑，能抑制MMP-9活性，減少M(fèi)MP-9對(duì)基質(zhì)的破壞降解。目前PAE導(dǎo)致BE病情進(jìn)展、惡化的機(jī)制尚不明確，而PAE與MMPs之間的關(guān)系亦不清楚。本研究對(duì)不同細(xì)菌感染的BE患者支氣管肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid，BALF)及支氣管內(nèi)膜活檢組織中MMP-9、TIMP-1的表達(dá)進(jìn)行研究，分析了PAE對(duì)MMP-9、TIMP-1表達(dá)的影響，以期遏制PAE在BE病情進(jìn)展中的作用。

對(duì)象和方法

對(duì)象 2008年7月至2010年8月在浙江省立同德醫(yī)院及嘉興市第一醫(yī)院的就診的BE患者30例，其中，男18例，女12例，平均年齡 (47.0±16.1)歲;對(duì)照組為同時(shí)期因體檢偶然發(fā)現(xiàn)肺部單個(gè)陰影(陰影平均直徑≤2 cm)而行支氣管鏡檢查，但氣管鏡及其他實(shí)驗(yàn)室檢查無異常的健康人 (n=30)，其中，男18例，女12例，平均年齡 (45.7±14.4)歲;兩組在年齡和性別構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。BE組納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)病史及高分辨率計(jì)算機(jī)體層X線攝影術(shù) (high resolution computerized tomography，HRCT)確診為BE，無哮喘、慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等其他呼吸道疾病。BE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):(1)重度:頻發(fā)肺部感染及咳黏液膿性痰 (每年3～6次)，雙側(cè)多節(jié)段支氣管膨大變形，變形支氣管周邊肺組織有不同程度的纖維化;(2)中度:每年發(fā)作2～3次的肺部感染及咳膿痰，單側(cè)支氣管柱狀及膨大變形;(3)輕度:每年極少發(fā)作肺部感染且?guī)缀鯚o咳痰的患者［4］。BE組30例患者中，輕度10例，其中，男6例，女4例，平均年齡 (46.4±15.8)歲;中度10例，其中，男6例，女4例，平均年齡(46.9±18.8)歲;重度10例，其中，男6例，女4例，平均年齡 (47.6±15.2)歲;3組在年齡和性別構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。本研究經(jīng)浙江省立同德醫(yī)院及嘉興市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，所有研究對(duì)象均簽署了知情同意書。

標(biāo)本采集及保存 在使用抗生素前采集BALF標(biāo)本，BE組及對(duì)照組分別于病變最嚴(yán)重肺段及右肺下葉基底段行支氣管肺泡灌洗，具體為:將20 ml 35～37℃生理鹽水注入相應(yīng)的段支氣管內(nèi)，約1 min后將灌洗液吸入無菌塑料器皿中，如此重復(fù)5次，灌洗完畢后將BALF搖勻，并立即取20 ml送至細(xì)菌培養(yǎng)室。剩余BALF予以離心，上清液保存于-20℃冰箱備用。BE組及對(duì)照組分別于病變最嚴(yán)重肺段、右肺下葉基底段經(jīng)支氣管鏡夾取支氣管內(nèi)膜活檢組織3塊 (病情不允許者不行支氣管內(nèi)膜活檢術(shù))，活檢組織以甲醛溶液浸泡后石蠟包埋切片備用。

BALF中MMP-9和TIMP-1濃度的檢測(cè) BALF

上清液置于37℃恒溫箱孵育，采用ELISA法檢測(cè)MMP-9和TIMP-1的濃度，并計(jì)算TIMP-1/MMP-9比值。MMP-9及TIMP-1 ELISA試劑盒購自上海藍(lán)基生物科技有限公司，按照說明書使用。

支氣管內(nèi)膜組織中MMP-9和TIMP-1表達(dá)的檢測(cè) 支氣管內(nèi)膜組織以甲醛溶液固定后石蠟包埋，連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟水化后用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)支氣管內(nèi)膜組織中 MMP-9、TIMP-1的表達(dá) (人MMP-9、TIMP-1免疫組織化學(xué)試劑盒均購自上海藍(lán)基生物科技有限公司)。結(jié)果判斷采用半定量積分法［5］，根據(jù)每張切片的著色細(xì)胞比例及著色深淺計(jì)分，著色細(xì)胞比例:≤1/3為1分，1/3～2/3為2分，≥2/3為3分;著色深度:無著色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。然后根據(jù)兩者乘積判斷陽性等級(jí):0分為陰性 (-)，1～2分為弱陽性 (+)，2～4分為陽性 (++)，＞4分為強(qiáng)陽性 (+++)。最后取3塊活檢組織平均分。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，PAE與其他菌株在BE輕、中、重組中的分布情況及組織標(biāo)本的免疫組織化學(xué)結(jié)果采用Cochran-Mantel-Haenszel方法通過計(jì)算行平均分檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

痰培養(yǎng)結(jié)果 對(duì)照組BALF培養(yǎng)均為陰性。BE組30例患者的BALF中，24例細(xì)菌培養(yǎng)為陽性，其中PAE 11例，其他菌株13例 (肺炎克雷伯桿菌3例，產(chǎn)堿假單胞菌3例，大腸埃希菌3例，陰溝腸桿菌2例，金黃色葡萄球菌1例，魯氏不動(dòng)桿菌1例)。PAE組11例患者中，男7例，女4例，平均年齡 (47.5±15.5)歲;輕、中、重度患者分別為2、4、5例。其他菌株組13例患者中，男8例，女5例，平均年齡 (49.2±15.5)歲;輕、中、重度患者分別為3、5、5例。兩組在年齡、性別構(gòu)成和輕、中、重度構(gòu)成方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均＞0.05)。

BE組及對(duì)照組BALF中TIMP-1、MMP-9的濃度及其比值 BE組BALF中MMP-9濃度為 (210.22±34.61)ng/ml，明顯高于對(duì)照組的(111.17±23.98)ng/ml(P=0.0000);BE組和對(duì)照組的TIMP-1濃度分別為(567.11±153.58)和 (601.64±165.17)pg/ml，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.4052)。對(duì)照組TIMP-1/MMP-9比值為 (5.38±0.13) ×10-3，明顯高于BE組的 (2.69±0.54) ×10-3(P=0.0000)。

PAE組、其他菌株組及對(duì)照組BALF中TIMP-1、MMP-9的濃度及其比值 PAE組的TIMP-1濃度為(507.92±148.77)pg/ml，明顯低于其他菌株組的(640.53±135.56)pg/ml(P=0.0324)，但與對(duì)照組的 (601.64±165.17)pg/ml差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1069);TIMP-1/MMP-9比值為(2.13±0.58)×10-3，明顯低于其他菌株組的 (3.16±0.85)×10-3(P=0.0026)及對(duì)照組的 (5.38±0.13) ×10-3(P=0.0000);MMP-9濃度為(507.92±148.77)ng/ml，明顯高于其他菌株組的 (206.38±25.22)ng/ml(P=0.0070)及對(duì)照組的 (111.17±23.98)ng/ml(P=0.0000)。其他菌株組的TIMP-1濃度與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.4601)，TIMP-1/MMP-9比值明顯低于對(duì)照組 (P=0.0000)，MMP-9濃度明顯高于對(duì)照組 (P=0.0000)。

MMP-9及TIMP-1在PAE組、其他菌株組及對(duì)照組中的表達(dá) 對(duì)照組支氣管內(nèi)膜各層均未見明顯染色顆粒，MMP-9表達(dá)呈陰性 (圖1)，TIMP-1在黏膜固有層、黏膜下層僅見少量染色顆粒，TIMP-1表達(dá)為弱陽性 (圖2)。PAE組支氣管黏膜固有層、黏膜下層及透明軟骨周圍均可見棕褐色染色顆粒，MMP-9分布較廣，可存在于組織深部，且MMP-9表達(dá)為強(qiáng)陽性 (圖3)。其他菌株組支氣管黏膜固有層中可見MMP-9染色顆粒，而黏膜下層未見明顯染色顆粒，MMP-9主要存在于組織表淺部位，且MMP-9表達(dá)為弱陽性 (圖4)。PAE組TIMP-1染色顆粒主要分布在黏膜固有層、黏膜下層，分布不均，以局灶性分布為主，表達(dá)部位相對(duì)表淺 (圖5)。其他菌株組中有1例患者TIMP-1表達(dá)為強(qiáng)陽性，病理切片上可見其黏膜上皮及固有層有較多的TIMP-1染色顆粒，與該患者M(jìn)MP-9染色顆粒的分布深度一致 (圖6)。

圖1 對(duì)照組支氣管內(nèi)膜MMP-9免疫組織化學(xué)染色結(jié)果(×400)Fig 1 Immunohistochemistry result of MMP-9 in the bronchic endomembrane tissue of a subject from the control group(×400)

圖2 對(duì)照組支氣管內(nèi)膜TIMP-1免疫組織化學(xué)染色結(jié)果(×400)Fig 2 Immunohistochemistry result of TIMP-1 in the bronchic endomembrane tissue of a subject from the control group(×400)

圖3 PAE組支氣管內(nèi)膜MMP-9免疫組織化學(xué)染色結(jié)果(×400)Fig 3 Immunohistochemistry result of MMP-9 in the bronchic endomembrane tissue of a patient from PAE group(×400)

圖4 其他菌株組支氣管內(nèi)膜MMP-9免疫組織化學(xué)染色結(jié)果 (×400)Fig 4 Immunohistochemistry result of MMP-9 in the bronchic endomembrane tissue of a patient from the other bacteria group(×400)

圖5 PAE組支氣管內(nèi)膜TIMP-1免疫組織化學(xué)染色結(jié)果(×400)Fig 5 Immunohistochemistry result of TIMP-1 in the bronchic endomembrane tissue of a patient from PAE group(×400)

圖6 其他菌株組支氣管內(nèi)膜TIMP-1免疫組織化學(xué)染色結(jié)果 (×400)Fig 6 Immunohistochemistry result of TIMP-1 in the bronchic endomembrane tissue of a patient from the other bacteria group(×400)

BE組及對(duì)照組支氣管內(nèi)膜組織中MMP-9及TIMP-1的表達(dá)比較 PAE組中1例重度BE患者不能行支氣管內(nèi)膜活檢，其他菌株組中重度和輕度BE患者各有1例不能接受活檢，BALF培養(yǎng)為陰性的BE患者及對(duì)照組均能行支氣管內(nèi)膜活檢，不能行活檢的原因?yàn)闅夤茜R下見活動(dòng)性出血。BE組MMP-9的表達(dá)較對(duì)照組明顯升高 (P=0.0000)，TIMP-1在兩組間的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.7387)(表1)。

PAE組、其他菌株組及對(duì)照組中支氣管內(nèi)膜組織中MMP-9及TIMP-1表達(dá)的比較 PAE組中支氣管內(nèi)膜組織中MMP-9的表達(dá)較其他菌株組 (P=0.0421)和對(duì)照組明顯升高 (P=0.0000)，其他菌株組支氣管內(nèi)膜組織中MMP-9的表達(dá)亦明顯高于對(duì)照組 (P=0.0003);TIMP-1的表達(dá)在3組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均＞0.05)(表2)。

討 論

BE是支氣管永久性擴(kuò)張，具有潛在破壞性，可導(dǎo)致呼吸道反復(fù)化膿性感染、排痰功能下降，繼而出現(xiàn)呼吸短促及咯血。PAE是BE患者呼吸道反復(fù)感染最常見的病原菌，反復(fù)感染導(dǎo)致支氣管基質(zhì)進(jìn)一步破壞。MMP-9在支氣管壁表達(dá)較多，對(duì)基質(zhì)的降解能力亦較強(qiáng)，TIMP-1為MMP-9的天然抑制劑，能特異性地與MMP-9催化中心的鋅離子結(jié)合，從而封閉MMP-9的催化活性。TIMP-1和MMP-9在體內(nèi)維持一定的動(dòng)態(tài)平衡，一旦該平衡被打破，即TIMP-1/MMP-9比值發(fā)生變化，使MMP-9相對(duì)過多，將產(chǎn)生一系列病理變化［6］，故除了 MMP-9升高之外，TIMP-1/MMP-9比值的變化也是基質(zhì)破壞的關(guān)鍵所在。

本研究結(jié)果顯示，BE患者BALF及支氣管內(nèi)膜活檢組織中MMP-9的表達(dá)均有明顯升高，而在BE組中，PAE組BALF及支氣管內(nèi)膜活檢組織中MMP-9的表達(dá)均明顯高于其他菌株組，當(dāng)然，兩亞組的該指標(biāo)均高于對(duì)照組;TIMP-1的表達(dá)在PAE組與對(duì)照組之間差異不明顯，而PAE組BALF中TIMP-1濃度卻明顯低于其他菌株組。在支氣管內(nèi)膜活檢組織的免疫組織化學(xué)染色中，MMP-9在PAE組中的表達(dá)較為廣泛，黏膜下層及透明軟骨周圍均可見明顯表達(dá)，故初步考慮PAE感染對(duì)基質(zhì)破壞相對(duì)嚴(yán)重;而在其他菌株組，MMP-9表達(dá)以組織表淺為主，且TIMP-1的表達(dá)能覆蓋到MMP-9表達(dá)的區(qū)域，故可相對(duì)減少M(fèi)MP-9對(duì)基質(zhì)的破壞。簡(jiǎn)言之，BE組MMP-9表達(dá)明顯升高，其中PAE亞組升高尤為明顯，而PAE亞組TIMP-1分泌卻未同步上升，從而使該亞組TIMP-1/MMP-9比值明顯下降。

在本研究納入的BE患者中，24例痰培養(yǎng)陽性的病例分為PAE組及其他菌株組兩個(gè)亞組，兩組的嚴(yán)重程度分布上并無差異，但兩組間MMP-9、TIMP-1表達(dá)及TIMP-1/MMP-9比值情況有顯著差異，故該差異并不受病情嚴(yán)重程度的影響，而在于兩組病原菌方面的區(qū)別。PAE歸屬于假單胞菌屬，是需氧革蘭染色陰性桿菌，有研究表明，在PAE性角膜炎患者中檢測(cè)到一定量的假單胞菌外蛋白酶、假單胞菌彈性蛋白酶及各種促炎細(xì)胞因子，而PAE可能通過這些這些蛋白酶及因子刺激MMP-9的過度表達(dá)，從而加重對(duì)基質(zhì)的破壞［7-8］，這也可能是PAE組MMP-9表達(dá)高于其他任何組的原因之一。PAE組TIMP-1未能同步上升的機(jī)制目前尚不明確，值得進(jìn)一步研究。

表1 BE組及對(duì)照組支氣管內(nèi)膜組織中MMP-9及TIMP-1表達(dá)情況Table 1 Expressions of MMP-9 and TIMP-1 in the bronchic endomembrane tissue of BE group and control group

表2 PAE組、其他菌株組及對(duì)照組支氣管內(nèi)膜組織中MMP-9及TIMP-1表達(dá)情況Table 2 Expressions of MMP-9 and TIMP-1 in the bronchic endomembrane tissue of PAE group，other bacteria group，and control group

綜上，BE感染PAE后，氣道局部MMP-9分泌明顯升高，而TIMP-1的分泌未能同步上升，故TIMP-1/MMP-9比值下降，相對(duì)于其他菌株感染，TIMP-1/MMP-9比值下降更為明顯，提示BE患者發(fā)生PAE感染更能使疾病進(jìn)展。若能使TIMP-1或其類似物在這類患者中增多，則可減少基質(zhì)破壞，并在理論上阻止病情的進(jìn)展。目前國際上并無促進(jìn)TIMP-1合成分泌的藥物問世，但基因重組MMPs抑制劑的研究已較成熟，有一部分已應(yīng)用于臨床，并通過FDA認(rèn)證后上市［9］，重組MMPs抑制劑在控制BE病情進(jìn)展方面有較高的價(jià)值，可以從MMPs抑制劑方面著手，以期開發(fā)出控制BE病情進(jìn)展的新藥。

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Effect of Pseudomonas Aeruginosa on the Expressions of Matrix Metalloproteinase-9 and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1in the Airway of Bronchiectasis Patients

JIN Qian1，HUANG Fei-hua1，ZHOU Ying1，ZHANG Ying-qing2，CHAI Xiu-juan1

1Department of Respiratory Medicine，Tongde Hospital of Zhejiang Province，Hangzhou 310012，China2Department of Respiratory Medicine，the First Hospital of Jiaxing，Jiaxing，Zhejiang 314000，China

JIN Qian Tel:0571-89972427，E-mail:jinqian0504@hotmail.com

ObjectiveTo study the expressions of matrix metalloproteinase-9(MMP-9)and tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)in the airway of bronchiectasis(BE)patients，and evaluate the effect ofpseudomonas aeruginosa(PAE)on the expression of TIMP-1 and MMP-9.MethodsIn this casecontrol study，subjects were divided into BE group and control group，and the BE group was further divided into PAE group and other bacteria group based on the culture results of bronchoalveolar lavage fluid(BALF).BALF was obtained by bronchoscopy，the expressions of MMP-9 and TIMP-1 were determined by ELISA，thenthe ratio of TIMP-1/MMP-9 was calculated.Furthermore，the tissue of bronchic endomembrane was obtained by transbronchial biopsy and the expressions of MMP-9 and TIMP-1 were determined using immunohistochemical method.ResultsThe levels of MMP-9 in the BALF of PAE group and other bacteria group were significantly higher than that in control group(P=0.0000 both)，and the expressions of MMP-9 in bronchic endomembrane of PAE group and other bacteria group were also significantly higher(P=0.0421 and 0.0003，respectively).The level of TIMP-1 in BALF of PAE group was significantly lower than that in other bacteria group(P=0.0324).The ratio of TIMP-1/MMP-9 in BALF of BE group was significantly lower than that in control group(P=0.0000)，and this ratio of PAE group was significantly lower than those in both other bacteria group and control group(P=0.0026 and 0.0000，respectively).ConclusionPAE infection in BE patients can suppress the expression of TIMP-1 and stimulate the expression of MMP-9，and thus make the disease even worse.

pseudomonas aeruginosa;bronchiectasis;matrix metalloproteinase-9;tissue inhibitor of metalloproteinase-1

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):384-389

金 前 電話:0571-89972427，電子郵件:jinqian0504@hotmail.com

R562.2+2

A

1000-503X(2012)04-0384-06

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.014

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究基金 (2008B033)Supported by the Scientific Research Foundation of Zhejiang Medical and Health System(2008B033)

2011-09-27)

·綜 述·