吡美莫司乳膏治療女性面部敏感性皮膚的療效及其神經(jīng)源機制

謝志強，蘭宇貞

北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科，北京 100191

吡美莫司乳膏治療女性面部敏感性皮膚的療效及其神經(jīng)源機制

謝志強，蘭宇貞

北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科，北京 100191

目的探討吡美莫司乳膏對敏感性皮膚的療效及其機制。方法采用燒灼感或瘙癢程度評分及參照由溫度敏感型瞬時受體電位通道建立的痛癢覺基本規(guī)則和分子底物 (即分子精神物理學(xué))方法，評估外用1%吡美莫司乳膏治療前、后敏感性皮膚患者面部燒灼感、瘙癢程度及皮膚感覺的變化。結(jié)果外用1%吡美莫司乳膏可終止或顯著降低32例敏感性皮膚患者面部燒灼感或瘙癢程度評分 (P＜0.05)。20例 (62.5%)患者外用1%吡美莫司乳膏后，應(yīng)用部位產(chǎn)生辣椒素樣效應(yīng) (即灼熱感后隨之瘙癢和/或燒灼感迅速改善)，6例 (18.8%)患者產(chǎn)生樟腦醇樣效應(yīng) (即溫感后隨之瘙癢迅速改善)，6例 (18.8%)患者外用1%吡美莫司乳膏后缺乏辣椒素樣反應(yīng)和/或樟腦醇樣反應(yīng)。結(jié)論外用1%吡美莫司乳膏可終止或降低敏感性皮膚患者的神經(jīng)感覺傷害癥狀 (即燒灼和瘙癢)，作用機制與調(diào)節(jié)皮膚感覺神經(jīng)上的瞬時受體電位香草類受體1功能有關(guān)。

吡美莫司;敏感性皮膚;瘙癢;燒灼;瞬時受體電位香草類受體1

敏感性皮膚也稱敏感性皮膚綜合征，是以皮膚感覺不適或傷害性感覺 (如燒灼感、刺痛及瘙癢等)為特征的皮膚病，臨床上一般無可見體征，但病程中偶伴紅斑或干皮［1-2］。近年英國流行病學(xué)研究表明，女性人群面部敏感性皮膚發(fā)病率為34.6%［3］，嚴重者常伴心理問題 (如焦慮或抑郁)，因此而影響患者生活質(zhì)量［4-5］。由于敏感性皮膚發(fā)病機制不清，故臨床上缺乏有效治療手段。

近年研究提示，敏感性皮膚與其皮膚神經(jīng)反應(yīng)增強有關(guān)，特別是與皮膚神經(jīng)表達的瞬時受體電位香草類受體1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)功能失調(diào)及其介導(dǎo)機制有關(guān)［5］。吡美莫司是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可作用于感覺神經(jīng)，并能抑制瘙癢［6-7］。筆者以往研究表明，外用吡美莫司的抗瘙癢機制與其調(diào)節(jié)TRPV1功能有關(guān)［8］，本研究采用由溫度敏感瞬時受體電位 (transient receptor potential，TRP)建立的分子精神物理學(xué)方法［9］，觀察了敏感性皮膚患者對外用吡美莫司的治療反應(yīng)并探討了其治療機制。

對象和方法

對象 2010年11月至2011年10月在北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科就診的敏感性皮膚患者32例，入選標準:(1)敏感性皮膚患者診斷依據(jù)問卷調(diào)查［10］;(2)病程大于6周，發(fā)作期患者;(3)瘙癢嚴重程度 (severity of pruritus，SP)和燒灼感嚴重程度 (severity of burning sensation，SB)評分［11-12］評定就診前24 h瘙癢及燒灼感的嚴重程度為中、重度 (≥2分)。排除標準:(1)伴有面部痤瘡、玫瑰痤瘡;(2)激素性皮炎;(3)妊娠和哺乳期婦女;(4)對鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑過敏。

用藥方法 1%吡美莫司乳膏 (Novartis Pharma-GmbH，Germany)在感覺異常部位外用，每天2次，用藥間隔約12 h，觀察療程為11 d。

評分標準

SP評分:(1)0分:無瘙癢;(2)1分:輕度瘙癢，即偶爾癢，無煩惱;(3)2分:中度瘙癢，即持續(xù)或間斷癢，有煩惱但不擾亂日常活動及夜間睡眠;(4)3分:重度瘙癢，即麻煩性瘙癢，擾亂日?；顒雍?或夜間睡眠。

SB評分:(1)0分:無燒灼感;(2)1分:輕度燒灼感，即偶爾燒灼，無煩惱;(3)2分:中度燒灼感，即持續(xù)或間斷燒灼，有煩惱但不擾亂日?；顒蛹耙归g睡眠;(4)3分:重度燒灼感，即麻煩性燒灼，擾亂日常活動和/或夜間睡眠。

辣椒素樣效應(yīng)或樟腦醇樣效應(yīng)的判斷 采用溫度敏感TRP通道建立的痛癢覺基本規(guī)則和分子底物(分子精神物理學(xué))方法［9］判斷:辣椒素樣效應(yīng)即應(yīng)用藥物后誘發(fā)用藥部位產(chǎn)生灼熱或伴瘙癢，與此同時或重復(fù)應(yīng)用之后出現(xiàn)瘙癢及灼熱消失或減輕;樟腦醇樣效應(yīng)即應(yīng)用藥物后誘發(fā)用藥部位產(chǎn)生溫感，與此同時或重復(fù)應(yīng)用之后出現(xiàn)瘙癢消失或減輕。

統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，兩組之間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況 32例患者的平均年齡為 (31.4±10.3)歲 (18～51歲)，平均病程 (2.49±2.21)年 (0.3～10年);22例患者的主要癥狀為瘙癢，10例患者的主要癥狀為燒灼感，均呈中、重度癥狀。

SP與SB評分的變化 22例以瘙癢癥狀為主的患者在治療后第1、4、11天的SP評分均顯著低于治療前 (P均＜0.05);第4及11天的SP評分顯著低于第1天 (P均＜0.05)。10例以燒灼癥狀為主的患者在治療后第1、4、11天的SB評分均顯著低于治療前 (P均＜0.05);第4及11天SB評分顯著低于第1天 (P均＜0.05)(表1)。

治療后辣椒素樣效應(yīng)和/或樟腦醇樣效應(yīng) 32例患者中，有20例 (62.5%)在用藥后出現(xiàn)辣椒素樣效應(yīng);6例 (18.8%)出現(xiàn)樟腦醇樣效應(yīng)，感覺反應(yīng)為第1次用藥后即刻或數(shù)分鐘出現(xiàn)燒灼感或燒灼感加重，或溫感，反應(yīng)持續(xù)0.5～4 h不等;26例患者重復(fù)用藥2～8次后出現(xiàn)感覺轉(zhuǎn)換，即原發(fā)或用藥后繼發(fā)的主要癥狀 (瘙癢和燒灼感)完全消失或明顯減輕 (SP或SB評分為0或1);6例 (18.8%)用藥后未出現(xiàn)辣椒素樣反應(yīng)或樟腦醇樣反應(yīng);24例患者用藥后出現(xiàn)不同程度對平時環(huán)境溫度升高敏感并漸至耐受現(xiàn)象。

表1 治療前、后患者瘙癢及燒灼感評分比較Table 1 Comparison of SP and SB score between baseline and after trentment

討 論

敏感性皮膚的發(fā)病機制不清，以往認為敏感性皮膚的發(fā)生與皮膚屏障改變及其誘發(fā)的生理反應(yīng)過度有關(guān)。然而近年研究表明，敏感性皮膚的發(fā)生與外周神經(jīng)功能異常及中樞神經(jīng)功能改變有關(guān)［5，10］，特別是與其皮膚神經(jīng)反應(yīng)增強有關(guān)［4］。敏感性皮膚的主要臨床癥狀 (如燒灼、刺痛及瘙癢)與溫度敏感型瞬時受體電位通道 (如TRPV1)激活所介導(dǎo)的傷害性癥狀相一致。TRPV1可被多種物理化學(xué)因子［如:溫度 (高于42℃熱)、離子 (pH＜5.7)及辣椒素等］激活產(chǎn)生傷害性癥狀 (如:疼痛、燒灼及瘙癢)，重要的是多種炎癥相關(guān)介質(zhì) (如:蛋白酶、神經(jīng)生長因子及緩激肽等)通過其相應(yīng)受體可使TRPV1致敏，致敏的TRPV1可被生理或亞生理溫度(低于 TRPV1 正常激活溫度)激活［5，9，13］，表現(xiàn)為理化性交叉致敏。因此，推測敏感性皮膚發(fā)病機制與皮膚神經(jīng)TRPV1功能失調(diào)及其介導(dǎo)機制有關(guān)［5］。確實，利用TRPV1拮抗劑試驗性治療敏感性皮膚的有效結(jié)果［14］表明，敏感性皮膚的發(fā)病機制涉及TRPV1介導(dǎo)的神經(jīng)源機制。

本研究首次外用吡美莫司治療面部敏感性皮膚，結(jié)果顯示絕大多數(shù)患者外用吡美莫司出現(xiàn)辣椒素樣效應(yīng)或樟腦醇樣效應(yīng)，能迅速緩解敏感性皮膚患者的傷害性癥狀 (如燒灼感或瘙癢)。應(yīng)用由溫度敏感型TRP通道建立的痛癢覺分子精神物理學(xué)方法分析結(jié)果表明，吡美莫司的臨床效應(yīng) (止癢和止燒灼感)主要是通過以下兩個相互關(guān)聯(lián)的過程實現(xiàn)的，即首先激活或致敏TRPV1，之后脫敏TRPV1及其表達TRPV1的皮膚感覺神經(jīng)?；A(chǔ)研究表明，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司可通過作用于鈣調(diào)磷酸酶途徑調(diào)節(jié)TRPV1磷酸化水平，進而調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)的功能［15］。結(jié)合這些研究進一步分析本研究結(jié)果提示:鈣調(diào)磷酸酶抑制劑吡美莫司可能通過致敏并直接或間接激活皮膚神經(jīng)TRPV1(灼熱感)，然后通過脫敏TRPV1而恢復(fù)TRPV1自穩(wěn)態(tài)，而使表達TRPV1的皮膚神經(jīng)呈現(xiàn)脫敏狀態(tài)或恢復(fù)自穩(wěn)態(tài)，即生理狀態(tài)，因而終止由TRPV1致敏狀態(tài)引發(fā)的癥狀。由此筆者進一步推測敏感性皮膚的發(fā)生機制與TRPV1致敏而失去自穩(wěn)態(tài)功能有關(guān)，而吡美莫司可能正是通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶途徑調(diào)節(jié)TRPV1磷酸化機制而恢復(fù)TRPV1自穩(wěn)態(tài)功能，從而恢復(fù)TRPV1的神經(jīng)生理保護功能［16］。

綜上，本研究表明，外用吡美莫司可抑制面部敏感性皮膚的傷害性癥狀，其作用機制與調(diào)節(jié)TRPV1受體功能有關(guān)，同時，本研究結(jié)果提示外用吡美莫司乳膏所誘發(fā)的一過性燒灼感是與療效機制相關(guān)的反應(yīng)，而不是與療效無關(guān)的反應(yīng) (不良反應(yīng))。由于本研究是小樣本探索性研究，故未觀察到外用后癥狀越來越重、隨用藥次數(shù)增加及時間延長而癥狀無改善的不良刺激反應(yīng)或過敏反應(yīng)。關(guān)于吡美莫司乳膏在敏感性皮膚治療中是否發(fā)生過敏反應(yīng)及發(fā)生率問題有待于以后的大樣本研究。

［1］Mumuizzuddin N，Marenus KD，Maes DH.Factors defining sensitive skin and its treatment［J］.Am J Contact Dermat，1998，9(3):170-175.

［2］Farage MA，Katsarou A，Maibach HI.Sensory，clinical and physiological factors in sensitive skin:a review［J］.Contact Dermat，2006，55(1):1-14.

［3］Willis CM，Shaw S，de Lacharriere O，et al.Sensitive skin:an epidemiological study［J］.Br J Dermatol，2001，145(2):258-263.

［4］Misery L，Myon E，Martin N，et al.Sensitive skin:psychological effects and seasonal changes［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2007，21(5):620-628.

［5］Stander S，Schneider SW，Weishaupt C，et al.Putative neuronal mechanisms of sensitive skin ［J］.Exp Dermatol，2009，18(5):417-423.

［6］Senba E，Katanosaka K，Yajima H，et al.The immunosuppressant FK506 actives capsaicin-and bradykinin-sensitive DRG neurons and cutanous C-fibers ［J］.Neurosci Res，2004，50(3):257-262.

［7］Stander S，Schurmeyer-Horst F，Luger TA，et al.Treatment of pruritic diseases with topical calcineurin inhibitors［J］.Ther Clin Risk Manag，2006，2(2):213-218.

［8］謝志強，揚高云，姜薇，等.吡美莫司乳膏對成年女性面部皮炎快速抗瘙癢機制 ［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2009，31(1):27-30.

［9］Biro T，Toth BI，Marincsak R，et al.TRP channels as novel players in the pathogenesis and therapy of itch［J］.Bioch Biophy Acta，2007，1772(8):1004-1021.

［10］Querleux B，Dauchot K，Jourdain R，et al.Neural basis of sensitive skin:an fMRI study［J］.Skin Res Tech，2008，14(4):454-461.

［11］Potter PC，Kapp A，Maurer M，et al.Comparison of the efficacy of levocetirizine 5 mg and desloratadine 5 mg in chronic idiopathic urticaria patients ［J］.Allergy，2009，64(4):596-604.

［12］Gollnick H，Kaufmann R，Stough D，et al.Pimecrolimus cream 1%in the long-term management of adult atopic dermatitis:prevention of flare progression.A randomized controlled trial［J］.Br J Dermatol，2008，158(5):1083-1093.

［13］謝志強.溫度敏感型瞬時受體電位通道與皮膚神經(jīng)源炎癥和瘙癢 ［J］.浙江大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2009，38(4):409-414.

［14］Kueper T，Krohn M，Haustedt LO，et al.Inhibition of TRPV1 for the treatment of sensitive skin ［J］.Exp Dermatol，2010，19(11):980-986.

［15］Pereira U，Boulais N，Lebonvallet N，et al.Mechanisms of the sensory effects of tacrolimus on the skin［J］.Br J Dermatol，2010，163(1):70-77.

［16］Banvolgyi A，Palinkas L，Berki T，et al.Evidence for a novel protective role of the vanilloid TRPV1 receptor in cutaneous contact allergic dermatitis model［J］.J Neuroimmunol，2005，169(1-2):86-96.

Effectiveness of Pimecrolimus Cream for Women Patients with Sensitive Skin and Its Underlying Mechanism

XIE Zhi-qiang，LAN Yu-zhen

Department of Dermatoloy，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China

XIE Zhi-qiang Tel:010-82264501，E-mail:zhiqx@sohu.com

ObjectiveTo investigate the effectiveness of pimecrolimus cream 1%for sensitive skin in adult women and its underlying mechanisms.MethodsThe changes of subjective symptoms and signs were evaluated before and after the application of pimecrolimus cream 1%based on the severity of pruritus(SP)and severity of burning sensation(SB)scores，and on a basic syntax and molecular substrate(molecular psychophysics)of nociception and pruriception established by temperature-sensitive transient receptor potential(TRP)channels.ResultsThe SP and SB scores were significantly decreased in 32 patients with sensitive skin after using topical pimecrolimus cream 1% (P＜0.05).Twenty(62.5%)patients showed positive capsaicin-like response(i.e.burning with consequent rapid amelioration of pruritus or burning sensation)and 6(18.8%)showed positive camphor-like response(i.e.warming with consequent rapid amelioration of pruritus)on application sites after using the topical pimecrolimus cream 1%，and 6(18.8%)showed negative capsaicin-like response and/or negative camphor-like response.Conclusions Pimecrolimus may rapidly inhibitor alleviate itch or burning sensation of patients with sensitive skin.The therapeutic effect of pimecrolimus is relevant to the mechanisms that activate or sensitize transient receptor potential vanilloid 1(TRPV1)and desensitizes TRPV1 in the skin sensory afferents.

pimecrolimus;sensitive skin;pruritus;burning sensation;transient receptor potential vanilloid receptor 1

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):375-378

謝志強 電話:010-82264501，電子郵件:zhiqx@sohu.com

R751

A

1000-503X(2012)04-0375-04

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.012

教育部教育振興行動計劃特殊專項(“九八五”工程)Supported by the Special Fund for Promotion of Education，Ministry of Education of China

2011-11-04)

·綜 述·