培美曲塞、多西他賽聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的療效觀察

陳守華 姚衛(wèi)東 顧紅兵

[摘要] 目的：比較培美曲塞（PEM）聯(lián)合順鉑（DDP）與多西他賽（DOC）聯(lián)合DDP治療晚期肺腺癌的臨床療效及毒性反應(yīng)。方法：將44例晚期肺腺癌（ⅢB～Ⅳ期）患者隨機(jī)分為培美曲塞加順鉑組（PC組）和多西他賽加順鉑組（DC組），每組22例。PC組，PEM 500 mg/m2+生理鹽水100 ml，靜滴10～30 min，第1天；DC組，DOC 75 mg/m2+生理鹽水250 ml靜滴1 h，第1天。兩組DDP均為25 mg/m2，第1～3天給藥；每21天重復(fù)。治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，治療期間觀察不良反應(yīng)。結(jié)果：PC組總有效率為45.5%，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間5.5個(gè)月；DC組總有效率為40.9%，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間4.8個(gè)月。兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。PC組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等毒性反應(yīng)顯著低于DC組（均P＜0.05）。結(jié)論：培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效與多西他賽加順鉑的療效相當(dāng)，但毒性反應(yīng)明顯減少，可作為晚期肺腺癌患者的一線治療用藥。

[關(guān)鍵詞] 肺腺癌；一線化療；培美曲塞；多西他賽；順鉑

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210（2011）11（c）-078-03

Observation of curative effect on Pemetrexed or Docetaxel plus Cisplatin in the first-line treatment of patients with lung adenocarcinoma

CHEN Shouhua, YAO Weidong, GU Hongbing

Department of Medical Oncology, Nantong Tumor Hospital, Jiangsu Province, Nantong 226361, China

[Abstract] Objective: To observe the efficacy and toxicity of Pemetrexed or Docetaxel plus Cisplatin in the first-line therapy of patients with lung adenocarcinoma. Methods: 44 patients with late stage lung adenocarcinoma (the stage of ⅢB-Ⅳ) were enrolled into this study. These patients were divided into PC group (Pemetrexed plus Cisplatin) and DC group (Docetaxel plus Cisplatin), with 22 cases in each group. group PC: Pemetrexed 500 mg/m2 plus normal saline 100 ml, 10-30 min ivgtt, in the first day; DC group: Docetaxel 75 mg/m2 plus normal saline 250 ml, 1 h ivgtt, in the first day. Both groups were given Cisplatin 25 mg/m2 ivgtt, d1-3. The treatment would be repeated every 21 days. The efficacy and toxicity of patients after receiving two cycles will be evaluated. Results: The overall response rate was 45.5% in PC group and 40.9% in DC group. The average time for progressive disease was 5.5 months in PC group and 4.8 months in DC group. No significant statistical differences in the overall response rates and the average time for progressive were found between the two groups (P＞0.05). The side effects of myelosuppression, gastrointestinal disorders, toxity of liver and kidney and hematologic toxicities in PC group were less and slighter than DC group (P＜0.05). Conclusion: Pemetrexed plus Cisplatin has the same activity as Docetaxel plus Cisplatin in the treatment of patients with lung adenocarcinoma, but the toxicities are more less and they can be the first-line therapy for patients with lung adenocarcinoma.

[Key words] Lung adenocarcinoma; First-line therapy; Pemetrexe; Docetaxel; Cisplatin

肺癌是當(dāng)今世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%，其中約1/2為腺癌，70%～80%的肺癌患者確診時(shí)已為晚期（ⅢB～Ⅳ期），喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，當(dāng)前晚期NSCLC的治療仍然以化療為首選。培美曲塞（PEM）是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。臨床上培美曲塞一直作為非小細(xì)胞癌的二線藥物，目前國(guó)外有將培美曲賽用于非鱗癌NSCLC一線治療的報(bào)道[1]，但國(guó)內(nèi)尚未廣泛應(yīng)用，相關(guān)報(bào)道也較少。本文筆者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療非鱗癌NSCLC，總結(jié)治療效果及毒性反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2008年2月～2011年2月收治的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者44例，其中，男18例，女26例；年齡43～75歲，平均（60±3）歲。病理或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為晚期肺腺癌，均有可客觀測(cè)量的病灶。其中，ⅢB期20例，Ⅳ期24例。均無(wú)心、肝、腎功能異常，Karnofsky評(píng)分＞70分。體力狀況評(píng)分（ECOG PS）0～3分。預(yù)期生存期≥3個(gè)月。將患者隨機(jī)分為PC組[培美曲塞（PEM）加順鉑（DDP）治療]和DC組[多西他賽（DOC）加順鉑治療]。兩組性別、年齡、體力狀態(tài)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化療方案兩組化療前常規(guī)給予止吐、保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)液等處理。PC組給予PEM 500 mg/m2+生理鹽水100 ml，靜滴10～30 min，第1天；DC組給予DOC 75 mg/m2+生理鹽水250 ml靜滴1 h，第1天。兩組均給予DDP 25 mg/m2，第1～3天給藥；每21天重復(fù)。兩組均治療2～3個(gè)療程。

1.2.2 劑量調(diào)整化療毒性評(píng)定采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（2.0版），分0～Ⅳ級(jí)。注意每周檢查患者血常規(guī)、肝腎功能。出現(xiàn)白細(xì)胞明顯減少（WBC＜3.0×109/L）時(shí)，應(yīng)給予粒細(xì)胞集落刺激因子，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L或血小板＜75×109/L，應(yīng)推遲化療時(shí)間1～2周。出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制或肝、腎功能受損時(shí)，下周期PEM或DOC用量減少25%；若出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制則終止治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

給藥后每2個(gè)周期檢查患者癥狀、體征、血常規(guī)、肝腎功能、腫塊大小、化療毒性等。近期療效按照RECIST（2009年）實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[2]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定病灶（SD）、進(jìn)展（PD）。總有效=CR+PR+SD。未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展則繼續(xù)進(jìn)行周期化療。以疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間（PFS）為主要遠(yuǎn)期療效指標(biāo)。每個(gè)月隨訪1次，隨訪時(shí)間為末次治療到末次隨訪或死亡。用藥不足2周期者僅統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)，不進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)法；中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間（mPFS）采用Kaplan-Meier生存分析法計(jì)算。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

本組患者均完成2周期以上化療，兩組近期總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.041，P＞0.05）。見(jiàn)表1。兩組mPFS分別為5.5、4.8個(gè)月，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.454，P＞0.05）。

2.2 不良反應(yīng)

兩組主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制。骨髓抑制主要為白細(xì)胞減少，PC組的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及皮疹、脫發(fā)的發(fā)生率明顯低于DC組，兩組毒性反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

肺癌是一種臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤，死亡率高，發(fā)病率高。其中NSCLC包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比，其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的80%～85%。非小細(xì)胞肺癌的治療要根據(jù)肺癌的臨床分期來(lái)進(jìn)行，對(duì)Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期主要以手術(shù)切除為主，淋巴轉(zhuǎn)移顯著者，于術(shù)前可輔以化療或放療。但臨床就診者大多處于中晚期，手術(shù)最佳時(shí)機(jī)已錯(cuò)過(guò)，故以化療為主的綜合治療包括手術(shù)、化療、放療和生物治療等成為晚期NSCLC治療的主要手段[3]。其目的是減輕癥狀、提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

目前有研究表明，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)聯(lián)合第3代抗癌新藥治療非小細(xì)胞癌，近期療效明顯提高，但患者的長(zhǎng)期生存仍無(wú)明顯改善[4]。多西他賽屬于紫杉類(lèi)化合物抗腫瘤藥，適用于使用以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。多西他賽可加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，其在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)。目前多西他賽對(duì)非晚期非小細(xì)胞癌的一線和二線化療均有效，并且與鉑類(lèi)有協(xié)同疊加作用，并且已經(jīng)作為部分患者的一線化療方案。培美曲塞是一種新型的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，可通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，影響葉酸合成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過(guò)程[5]。

培美曲塞之前在臨床的應(yīng)用主要是聯(lián)合順鉑用于治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤，療效較好，且不良反應(yīng)輕[6]。有臨床研究顯示，培美曲塞與臨床常用的多西他賽二線治療非小細(xì)胞癌，有效率、中位生存時(shí)間、近期生存率均無(wú)明顯差異，但培美曲塞不良反應(yīng)明顯低于多西他賽[7]。根據(jù)大型的臨床實(shí)驗(yàn)研究所顯示的培美曲塞在治療非小細(xì)胞癌方面的良好效果及較輕的不良反應(yīng)[8]，2004、2008年美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)培美曲塞用于NSCLC的二線及一線治療[9]。Giorgiol等[1]報(bào)道PEM聯(lián)合DDP一線治療NSCLC，患者有效率、中位生存期、總生存期、1年生存率、2年生存率與吉西他濱聯(lián)合DDP治療的患者無(wú)差異，但是Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性卻明顯低于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療者。

JMDB研究[10]及其后續(xù)研究[11-12]明確病理類(lèi)型與肺癌患者總生存期及預(yù)后有關(guān)?；仡櫺苑治鲆嗵崾痉伟┲蟹趋[癌患者更能從培美曲塞治療中獲益[13-14]。但國(guó)內(nèi)眾多研究仍以培美曲塞為二線NSCLC治療方案。本研究比較培美曲塞加順鉑或多西他賽加順鉑治療肺腺癌，雖然亦提示PC組中總有效率較DC組高（45.5% vs 40.9%），PC組中mPFS較DC組長(zhǎng)（5.5個(gè)月 vs 4.8個(gè)月），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究為回顧性研究、樣本量小、觀察時(shí)間短、未能統(tǒng)計(jì)總生存有關(guān)，若在以后進(jìn)一步納入病例，相信會(huì)有較為客觀的結(jié)果。但PC組引起的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及皮疹、脫發(fā)的發(fā)生率明顯低于DC組。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑的化療方案一線治療晚期肺腺癌效果與多西他賽和順鉑相當(dāng)，且毒性反應(yīng)較輕，患者能耐受，依從性好，可推薦作為晚期肺腺癌的規(guī)范一線治療方法。

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（收稿日期：2011-07-27）