氫化可的松的熱力學(xué)函數(shù)和晶體結(jié)構(gòu)——密度泛函理論分析

曾玉香，王 超，王炳強(qiáng)

（1.天津渤海職業(yè)技術(shù)學(xué)院 環(huán)境工程系，天津300402； 2.天津市環(huán)境保護(hù)科學(xué)研究院，天津300191）

氫化可的松的熱力學(xué)函數(shù)和晶體結(jié)構(gòu)
——密度泛函理論分析

曾玉香1＊，王 超2，王炳強(qiáng)1

（1.天津渤海職業(yè)技術(shù)學(xué)院 環(huán)境工程系，天津300402； 2.天津市環(huán)境保護(hù)科學(xué)研究院，天津300191）

采用密度泛函理論B3LYP/6－31G和B3LYP/6－311G＊方法優(yōu)化了氣相狀態(tài)氫化可的松的幾何結(jié)構(gòu)，利用優(yōu)化的結(jié)構(gòu)得到了氫化可的松各原子凈電荷及前沿軌道分布；基于簡諧振動(dòng)分析求得氫化可的松的紅外光譜頻率和熱力學(xué)函數(shù)；并計(jì)算了環(huán)己烷、乙酸丁酯、二氯乙烷、異丙醇、甲醇、水六種不同極性的溶劑對氫化可的松幾何構(gòu)型、電荷分布及能量的影響.結(jié)果表明，由理論計(jì)算得到的氫化可的松的晶體結(jié)構(gòu)與實(shí)測的晶體結(jié)構(gòu)接近.

氫化可的松；熱力學(xué)函數(shù)；晶體結(jié)構(gòu)；密度泛函理論；分析

氫化可的松（11β，17β，21－三羥基孕甾－4－烯－3，20－二酮）是一種重要的皮質(zhì)激素類藥物，能影響糖代謝，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過敏等作用[1－3].研究表明，11β－OH和17β－OH是糖皮質(zhì)激素特有基團(tuán)，對于藥物活性至關(guān)重要.陳建新對氫化可的松的結(jié)晶過程進(jìn)行研究得到了氫化可的松的分子構(gòu)象和熱性質(zhì)，并測定了在不同溶劑、不同溫度下氫化可的松的溶解度[4].湯志剛等通過測定氫化可的松在有機(jī)溶劑/水體系中的分配系數(shù)研究了有機(jī)溶劑與溶質(zhì)的相互作用[5].作者利用密度泛函理論[6－7]對氫化可的松的分子結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行理論研究，鑒于氫化可的松在不同溶劑中的溶解度的差異，研究了氫化可的松在不同極性溶劑[8]中的結(jié)構(gòu)和電荷分布的變化.

1 計(jì)算方法

用Hyperchem程序搭建氫化可的松初始模型，以AM1方法優(yōu)化構(gòu)型為初始值.運(yùn)用Gaussian98[9]程序包，采用密度泛函B3LYP/6－31G和B3LYP/6－311G＊方法在氣相中對氫化可的松的幾何結(jié)構(gòu)全優(yōu)化.具體計(jì)算結(jié)構(gòu)和原子編號如圖1所示.根據(jù)參考文獻(xiàn)[4]中的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，并將理論計(jì)算結(jié)果與實(shí)測的晶體結(jié)構(gòu)比較分析.在B3LYP/6－31G水平下進(jìn)行振動(dòng)分析無虛頻，表明優(yōu)化構(gòu)型處于勢能面上的極小點(diǎn)，為能量最低構(gòu)型.振動(dòng)分析得到氫化可的松的紅外光譜和熱力學(xué)函數(shù)，并與實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行比較.選用自洽反應(yīng)場（SCRF）理論中的Onsager溶劑模型，在B3LYP/6－31G水平下計(jì)算了環(huán)己烷（ε＝2.02）、乙酸丁酯（ε＝6.0）、二氯乙烷（ε＝10.36）、異丙醇（ε＝19.9）、甲醇（ε＝32.63）、水（ε＝78.39）六種不同極性的溶劑對氫化可的松幾何構(gòu)型、電荷分布和能量的影響.

圖1 氫化可的松的幾何結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Geometric structure of hydrocortisone

2 結(jié)果與討論

2.1 幾何構(gòu)型分析

由圖1中氫化可的松的幾何結(jié)構(gòu)可知，主要原子處于紙平面內(nèi)，O（26）－H（56）在面外.表1列出了由6－311G＊和與6－31G基組計(jì)算所得的部分鍵的鍵長、鍵角、二面角.6－311G＊與6－31G相比，在所有的59個(gè)化學(xué)鍵中有53個(gè)鍵鍵長減小，其中C（11）－O（26）變化最大，減小0.003 63nm，變化率為2.46%.僅有C（8）－C（9），C（9）－C（10），C（10）－H（35），C（16）－C（19），C（19）－C（20），C（20）－H（43）鍵長增大，其中C（16）－C（19）變化最大，增加0.001 07nm，變化率為0.71%.由于基組6－311G＊較6－31G增加了每個(gè)原子基函數(shù)的數(shù)量，并且在重原子上增加極化函數(shù)，所以絕大多數(shù)化學(xué)鍵的鍵長減小.但總體而言，6－311G＊和6－31G計(jì)算的鍵長變化不大.6－311G＊與6－31G相比，鍵角變化不大，變化最大的為A（11，26，56）（相差－1.545°）和A（4，11，26）（相差1.189°），但從變化率而言，差值在總鍵角中所占比例很少，故基本可視為兩種基組對鍵角的計(jì)算結(jié)果沒有影響.從計(jì)算結(jié)果看，三個(gè)六元環(huán)鍵角除A（2，10，9）外均小于120°，由于環(huán)一中存在一個(gè)雙鍵，故環(huán)中有五個(gè)原子基本在同一個(gè)平面，環(huán)二與環(huán)三則呈現(xiàn)船式結(jié)構(gòu).在五元環(huán)中鍵角約為103°，小于平面五元環(huán)的鍵角108°，除與取代基相連的C（16）外其他四個(gè)碳在同一平面，四個(gè)環(huán)在空間呈現(xiàn)弧狀結(jié)構(gòu).

根據(jù)參考文獻(xiàn)[4]，氫化可的松分別在異丙醇和甲醇溶劑中結(jié)晶所得到的鍵長數(shù)據(jù)也列于表1中.由于計(jì)算結(jié)果為理想的氣態(tài)環(huán)境，而在溶劑中所得晶體結(jié)構(gòu)中存在氫化可的松與溶劑分子間的氫鍵力作用，使得C（15）－C（17）、C（16）－C（17）、C（16）－C（19）、O（22）－H（45）4個(gè)鍵的鍵長的計(jì)算值小于實(shí)測值，其他55個(gè)鍵的計(jì)算值大于實(shí)測值.考慮空間位阻的影響，O（22）－H（45）實(shí)際參與了與溶劑形成的氫鍵，計(jì)算所得鍵長數(shù)值比實(shí)測值小0.044 39nm，相差率為45.76%.根據(jù)表中所列氫化可的松晶體的鍵角與計(jì)算所得結(jié)果比較，鍵角增大與減小的約各占一半，變化值不影響氫化可的松的空間結(jié)構(gòu).

由以上分析可知，計(jì)算與實(shí)測的氫化可的松的結(jié)構(gòu)基本接近，考慮到增大基組則計(jì)算時(shí)間以幾何級數(shù)增加，所以選取6－31G基組基本可滿足需要.

表1 氫化可的松的部分鍵長、鍵角和二面角Table 1 Selected bond distances，bond angles and dihedral angels of hydrocortisone

2.2 電荷分布及前沿軌道分析

表2為氫化可的松的原子凈電荷和總能量.由于與O原子相連，C（2）、C（9）、C（11）、C（16）、C（19）帶正電荷.C（13）在6－31G基組計(jì)算時(shí)帶正電荷，6－311G＊基組計(jì)算時(shí)帶負(fù)電荷，其余C原子帶負(fù)電荷.O（18）所帶負(fù)電荷最多，與之相連的H（45）所帶正電荷最多.6－311G＊與6－31G相比，電負(fù)性原子O、H所帶電荷增大，O（23）電荷增加最多，電正性原子C所帶電荷減少，C（25）電荷減少最多.

表2 氫化可的松的原子凈電荷（e）、偶極矩和總能量Table 2 The atomic charges（e），dipole and total energies of hydrocortisone

表3 前沿分子軌道能量及軌道組成（%）Table 3 Frontier molecular orbital energy and orbital compositions（%）

表3為氫化可的松的前沿分子軌道能量及軌道組成.HOMO與LUMO的能量差6－311G＊計(jì)算為483.67kJ·mol－1，6－31G計(jì)算為470.49kJ·mol－1，說明氫化可的松較穩(wěn)定.6－311G＊和6－31G計(jì)算的軌道組成基本接近，圖2表示6－311G＊基組計(jì)算的前沿分子軌道HOMO和LUMO分布圖，表明軌道具體分布情況.HOMO軌道主要位于 C（8）、C（10）、O（23），LUMO軌道主要位于C（2）、C（9）、O（23）.

圖2 B3LYP/6－311G＊計(jì)算得到的氫化可的松的LUMO和HOMO軌道分布圖Fig.2 LUMO and HOMO orbit of hydrocortisone calculated by B3LYP/6－311G＊

2.3 紅外振動(dòng)頻率與熱力學(xué)參數(shù)

圖3 理論計(jì)算和實(shí)測的氫化可的松的紅外譜圖Fig.3 Imitated and observed experimental FTIR spetra of hydrocortisone

基于簡諧振動(dòng)分析，選取校正因子0.96得到氫化可的松的162個(gè)基頻振動(dòng)，如圖3中曲線2所示.3 516cm－1為 O（18）－H（42）伸縮振動(dòng)峰，3 482 cm－1為O（26）－H（56）伸縮振動(dòng)峰，3 401cm－1為O（22）－H（45）伸縮振動(dòng)峰，3 053cm－1為不飽和C（10）－H（35）伸縮振動(dòng)峰，3 026cm－1至2 854 cm－1各峰為C－H 伸縮振動(dòng)峰，1 626cm－1為C（19）O（21）伸縮振動(dòng)峰，1 623cm－1為C（9）O（23）伸縮振動(dòng)峰，1 597cm－1為C（2）C（10）伸縮振動(dòng)峰，1 493cm－1至877cm－1各峰為C－H變形振動(dòng)峰，629cm－1至222cm－1各峰為C－H搖擺振動(dòng)峰.圖3中曲線1表示氫化可的松的標(biāo)準(zhǔn)譜圖，其中3 428 cm－1為O－H伸縮振動(dòng)峰，2 940cm－1為C－H伸縮振動(dòng)峰，1 715cm－1、1 645cm－1為CO伸縮振動(dòng)峰，1 430cm－1、1 390cm－1、1 270cm－1、1 235cm－1為C－H變形振動(dòng)峰.理論計(jì)算與實(shí)測的紅外光譜圖的峰強(qiáng)、峰位基本相同，可以用理論計(jì)算來輔助進(jìn)行紅外光譜圖的解析.

在全優(yōu)化構(gòu)型和振動(dòng)分析基礎(chǔ)上，根據(jù)統(tǒng)計(jì)熱力學(xué)公式求得氫化可的松在200～800K溫度范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)恒壓熱容、標(biāo)準(zhǔn)熵和標(biāo)準(zhǔn)焓，計(jì)算結(jié)果列于表4.隨著溫度的升高，標(biāo)準(zhǔn)恒壓熱容、標(biāo)準(zhǔn)熵和標(biāo)準(zhǔn)焓均增大，三者與溫度之間的關(guān)系可用多項(xiàng)式擬合，相關(guān)系數(shù)達(dá)0.999 8.

表4 氫化可的松在不同溫度下的熱力學(xué)參數(shù)Table 4 Thermodynamic properties of hydrocortisone at different temperatures

2.4 不同溶劑對氫化可的松的影響

氫化可的松在真空以及環(huán)己烷、乙酸丁酯、二氯乙烷、異丙醇、甲醇、水六種不同極性溶劑條件下計(jì)算得到的鍵長、鍵角、二面角列于表5中.隨著溶劑極性的增加，有15個(gè)鍵的鍵長增長，14個(gè)鍵的鍵長減小，30個(gè)鍵鍵長變化不大，其中C（13）－C（16）鍵長減小最多，縮短0.004 5nm，C（14）－C（15）鍵長增加最多，增長0.003 7nm.鍵長的最大變化率僅為0.28%.隨著溶劑極性的增加，有42個(gè)鍵角增大，39個(gè)鍵角鍵小，19個(gè)鍵角先減小后增大，如C（4）－C（5）－C（14），17個(gè)鍵角先增大后減小，如C（6）－C（5）－C（14）.其中鍵角C（5）－C（4）－C（11）增大最多為0.672 1°，鍵角C（13）－C（16）－O（18）減小最多為0.632°，最大變化率為0.61%.隨著溶劑極性的增加，73個(gè)二面角增大，127個(gè)二面角鍵小.二面角C（16）－C（13）－C（14）－H（37）增加最多為5.847 9°，C（17）－C（16）－O（18）－H（42）減小最多為0.683 03°.由于二面角的數(shù)值范圍從2.6°～179.8°，C（7）－C（1）－C（4）－C（11）變化率最多為302%.從以上分析可知，溶劑的極性變化對分子鍵長和鍵角的影響不大，對二面角稍有影響.

表5 不同溶劑條件下部分鍵長、鍵角和二面角Table 5 Bond distances，bond angles and dihedral angels of hydrocortisone in different solvents

表6為不同溶劑條件下氫化可的松的原子凈電荷和前沿分子軌道能量.

從表6可以看出，隨著溶劑極性的增加，電荷的變化沒有比較明顯的規(guī)律.其中H（36）電荷增加最多，電荷增加0.012 9，C（13）電荷增加率最大，增加24.21%.C（12）電荷減少最多，減少0.012 2，H（33）電荷減少率最大，減少5.87%.隨著溶劑極性的增加，分子偶極矩增大，表明在強(qiáng)極性溶劑中氫化可的松極性增大.前線分子軌道能量差增大，說明在極性較強(qiáng)的溶液中氫化可的松更趨于穩(wěn)定.根據(jù)參考文獻(xiàn)[4]，在環(huán)己烷、乙酸丁酯、1，1－二氯乙烷、異丙醇中氫化可的松的溶解度分別為0.002g/L、2.12g/L、2.64g/L、6.08g/L，與計(jì)算結(jié)果中氫化可的松在溶劑中性質(zhì)變化規(guī)律非常符合.因?yàn)橛绊懭芙舛鹊囊蛩剌^多，參考以上計(jì)算結(jié)果可以將溶劑極性作為衡量溶解度的指標(biāo)之一，能較好地模擬各種因素對溶解度的影響[10].結(jié)論：1）運(yùn)用B3LYP/6－31G和B3LYP/6－311G＊在氣相中計(jì)算所得的氫化可的松的結(jié)果與實(shí)測結(jié)果基本接近，選用B3LYP/6－31G研究氫化可的松與溶劑的相互作用已能夠滿足需要.2）在環(huán)己烷、乙酸丁酯、二氯乙烷、異丙醇、甲醇、水六種溶劑中，氫化可的松結(jié)構(gòu)變化不大，隨著溶劑極性的增加，分子偶極矩增大，前線分子軌道能量差增大，氫化可的松在溶劑中的溶解度增大.

表6 不同溶劑條件下氫化可的松的原子凈電荷（e）、偶極矩和能量Table 6 The atomic charges（e），dipole，energies of hydrocortisone in different solvents

續(xù)表6

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Thermodynamic function and crystal structure of hydrocortisone——Analysis by density functional theory

ZENG Yu－xiang1＊，WANG Chao2，WANG Bing－qiang1

（1.DepartmentofEnvironmentalEngineering，TianjinBohaiVocationalTechnicalCollege，Tianjin300402，China；2.TianjinAcademyofEnvironmentalSciences，Tianjin300191，China）

The geometric structure of hydrocortisone was calculated and optimized at the B3LYP/6－31Gand B3LYP/6－311G＊level of density functional theory.The atomic charges and frontier molecular orbitals of hydrocortisone were obtained based on the optimized structure；and its infrared spectrum vibrational frequencies and thermodynamic properties were calculated using simple harmonic vibration method.Moreover，the effects of six kinds of solvents with different polarity，including cyclohexane，butyl acetate，1，1－dichloroethane，iso－propanol，methanol，and water，on the geometric structure，atomic charges and energy of hydrocortisone were calculated.Results indicate that the calculated crystal structure of hydrocortisone agrees well with the experimental one.

hydrocortisone；thermodynamic function；crystal structure；density functional theory；analysis

O 641

A

1008－1011（2012）01－0047－06

2011－07－09.

天津市高等學(xué)?？萍及l(fā)展基金計(jì)劃項(xiàng)目（編號20060218）.

曾玉香（1981－），女，講師，研究方向?yàn)楣I(yè)分析與檢驗(yàn)，＊

，E－mail：cengyx99＠126.com.