藥廠生產(chǎn)潔凈區(qū)的要求及管理

　　 [提 要] 本文主要介紹了藥廠無菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的級別標(biāo)準(zhǔn)、潔凈系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)形式及各部件的一般設(shè)計要求以及潔凈系統(tǒng)的運行管理及維修、保養(yǎng)方法。
　　[關(guān)鍵詞] 潔凈室；潔凈級別；空調(diào)系統(tǒng)；消毒；維修；保養(yǎng)
　　[作者簡介]李振平（１９６７—），男，江西博雅生物制藥股份有限公司工程師。（江西撫州 ３４４０００）
　　一、藥廠潔凈區(qū)的級別劃分
　　藥品生產(chǎn)對環(huán)境有嚴(yán)格的要求，一般要求在潔凈區(qū)生產(chǎn)。何謂“潔凈區(qū)（Ｃｌｅａｎ Ａｒｅａ）”呢？潔凈區(qū)是指需要對環(huán)境中塵粒及微生物污染進(jìn)行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有防止該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留的功能。按照２０１１年２月發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（英文名稱是Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，簡稱藥品ＧＭＰ）的要求，無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下４個級別：
　　Ａ級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為０．３６－０．５４ｍ／ｓ。
　　Ｂ級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作Ａ級區(qū)所處的背景區(qū)域。
　　Ｃ級和Ｄ級：指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較次的潔凈操作區(qū)。
　　以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：
　　
　　
　　注：
　　(ａ）指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和／或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)的空氣懸浮粒子濃度。應(yīng)對Ａ級區(qū)“動態(tài)”的懸浮粒子進(jìn)行頻繁測定，并建議對Ｂ級區(qū)“動態(tài)”也進(jìn)行頻繁測定。
　　Ａ級區(qū)和Ｂ級區(qū)空氣總的采樣量不得少于１米３，Ｃ級區(qū)也宜達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。
　　(ｂ）生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)１５～２０分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境的懸浮粒子動態(tài)測試結(jié)果應(yīng)達(dá)到表中Ａ級的標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時，產(chǎn)品的粒子或微小液珠會干擾灌裝點的測試結(jié)果，可允許這種情況下的測試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)。
　　(ｃ）為了達(dá)到Ｂ、Ｃ、Ｄ級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)慕K端過濾器，如：Ａ、Ｂ和Ｃ級區(qū)應(yīng)采用不同過濾效率的高效過濾器（ＨＥＰＡ）。
　　(ｄ）表中“靜態(tài)”及“動態(tài)”條件下懸浮粒子最大允許數(shù)基本上對應(yīng)于ＩＳＯ １４６４４－１ ０．５μｍ懸浮粒子的潔凈度級別。
　　(ｅ）這些區(qū)域應(yīng)完全沒有大于或等于５μｍ的懸浮粒子，由于無法從統(tǒng)計意義上證明不存在任何懸浮粒子，因此將標(biāo)準(zhǔn)設(shè)成１個／米３，但考慮到電子噪聲、光散射及二者并發(fā)所致的誤報因素，可采用２０個／米３的限度標(biāo)準(zhǔn)。在進(jìn)行潔凈區(qū)確認(rèn)時，應(yīng)達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。
　　(ｆ） 須根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來決定潔凈區(qū)的要求和限度。
　　溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及生產(chǎn)操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。
　　潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(ａ）如下：
　　
　　
　　注：
　　(ａ）表中各數(shù)值均為平均值。
　　(ｂ）可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)控，但單個沉降碟的暴露時間可以少于４小時。
　　潔凈區(qū)壓差標(biāo)準(zhǔn)：高級別的潔凈室比低級別的潔凈室靜壓差應(yīng)大于或等于１０Ｐａ，潔凈區(qū)比非潔凈區(qū)的靜壓差應(yīng)大于或等于１０Ｐａ。
　　潔凈區(qū)溫度標(biāo)準(zhǔn)：一般潔凈區(qū)的溫度要求在１８℃～２６℃，相對濕度為４５％～６５％。如果工藝另有要求，則按工藝要求的溫、濕度。
　　潔凈區(qū)其它要求：潔凈區(qū)內(nèi)要求噪聲≤６５分貝，照度≥３００勒克斯。
　　二、藥廠潔凈系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及管理
　　藥廠潔凈系統(tǒng)有較嚴(yán)密的結(jié)構(gòu)。其主要組成部分有：空氣處理器（空調(diào)箱）、消毒設(shè)備、送回風(fēng)管道、排風(fēng)系統(tǒng)、消聲設(shè)施、空氣過濾裝置、潔凈室。為確保藥品生產(chǎn)的安全，藥廠在潔凈系統(tǒng)的設(shè)計安裝、潔凈系統(tǒng)的運行管理、潔凈系統(tǒng)的維修保養(yǎng)等方面都有較嚴(yán)格的要求。
　　１．潔凈系統(tǒng)的設(shè)計安裝要求：
　　新風(fēng)口：要安裝在灰塵較少，不易揚塵的位置；不能安裝在排風(fēng)區(qū)。風(fēng)口要安裝防雨百葉和防蟲網(wǎng)，在與空氣處理器連接處要安裝新風(fēng)過濾網(wǎng)和調(diào)節(jié)風(fēng)閥。
　　初中效段：要安裝初、中效過濾網(wǎng)。初效對≥５．０μｍ粒子的過濾效率為４０～８０％；中效對≥１．０μｍ粒子的過濾效率為６０～８０％；如果是全新風(fēng)系統(tǒng)還要在中效過濾器前加裝預(yù)熱器。
　　混合段：要安裝回風(fēng)調(diào)節(jié)閥，以便調(diào)節(jié)回風(fēng)比例?？照{(diào)系統(tǒng)的主回風(fēng)管口應(yīng)安裝初效和中效過濾器之間，如果用二次回風(fēng)，回風(fēng)管要接在表冷器、加熱器之后。
　　表冷、加熱、加濕段：要根據(jù)潔凈區(qū)要求的工藝溫、濕度選取表冷器和加熱、加濕器的型號，斷面風(fēng)速一般選１．５ｍ／ｓ～２．５ ｍ／ｓ。凝結(jié)水排出口要安裝存水彎，防止漏風(fēng)。
　　送風(fēng)機段：風(fēng)機風(fēng)量和全壓滿足系統(tǒng)的要求，在風(fēng)機出口要安裝擋風(fēng)板，防止吹壞亞高效，最好選用變頻風(fēng)機。低溫潔凈空調(diào)箱的風(fēng)機安裝在表冷器之后能減少系統(tǒng)帶水，增加高效過濾器的使用壽命。
　　高中效段：要安裝亞高效過濾器，亞高效對≥１．０μｍ粒子的過濾效率為７０～９９％。
　　出風(fēng)段：要安裝出風(fēng)閥，方便調(diào)節(jié)風(fēng)壓；在主風(fēng)管上要安裝消音器，防止噪聲超標(biāo)，在潔凈室的入口處要安裝高效過濾器和風(fēng)量調(diào)節(jié)閥，高效過濾器的過濾效率為９９．９９％。
　　消毒設(shè)備：選擇外置式臭氧消毒機，進(jìn)氣管安裝在空調(diào)系統(tǒng)的負(fù)壓段。
　　潔凈室：潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整、光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔；潔凈區(qū)內(nèi)的各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其它公用設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位；潔凈區(qū)的排水系統(tǒng)要有防止倒灌的裝置；潔凈室的隔斷板材要選用無毒、表面光滑、隔熱保溫、防火阻燃的采鋼板。
　　整個系統(tǒng)在安裝過程中要注意做好清潔，特別是風(fēng)管內(nèi)表面要擦洗干凈油污、灰塵；各種冷水、熱水、蒸汽管道要沖洗３～５次，直至管內(nèi)無任何垃圾后才可讓水、汽進(jìn)入表冷器、加熱器、加濕器，否則會嚴(yán)重阻塞表冷器、加熱器。安裝結(jié)束后要徹底搞干凈空調(diào)箱、回風(fēng)豎井、潔凈室內(nèi)的衛(wèi)生。最后安裝進(jìn)入潔凈室的高效過濾器，并進(jìn)行查漏、檢測風(fēng)量、風(fēng)速是否達(dá)設(shè)計要求。安裝結(jié)束后，對潔凈系統(tǒng)進(jìn)行壓差調(diào)節(jié)，通過調(diào)節(jié)送、回風(fēng)閥和風(fēng)機頻率來滿足系統(tǒng)的壓差要求。
　　２．潔凈系統(tǒng)的運行管理要求：
　　潔凈系統(tǒng)投入正常運行后，操作人員要經(jīng)常（至少２小時巡查一次）檢查系統(tǒng)的溫度、濕度、壓差是否符合工藝要求，水壓、汽壓是否正常；各部件的運轉(zhuǎn)聲音和發(fā)熱情況是否正常；如發(fā)現(xiàn)異常，要立即查明原因并處理、匯報。檢驗人員要定期（百級區(qū)相當(dāng)于Ａ級區(qū)要每批產(chǎn)品監(jiān)測，萬級區(qū)每周監(jiān)測，十萬級每月監(jiān)測）監(jiān)測潔凈區(qū)的潔凈度、風(fēng)量、風(fēng)速。
　　每周至少要對潔凈系統(tǒng)進(jìn)行一次消毒，最好使用兩種以上的消毒劑。如用臭氧進(jìn)行消毒，要定期監(jiān)測消毒濃度，各級別的濃度要求如下：百級區(qū)≥２０ｐｐｍ；萬級區(qū)≥１５ｐｐｍ；十萬級區(qū)≥１０ｐｐｍ。每次消毒時間不得少于９０分鐘。
　　進(jìn)入潔凈區(qū)的人員不得超過區(qū)域規(guī)定的人數(shù)，要經(jīng)管理人員批準(zhǔn)；進(jìn)入時要按規(guī)定進(jìn)行洗手消毒、按級別要求穿好潔凈服及鞋，戴好帽子、口罩；如果維修工具要帶入，必須清洗消毒干凈方可帶入。
　?。常疂崈粝到y(tǒng)的維修保養(yǎng)管理要求：
　　潔凈系統(tǒng)的維修、保養(yǎng)有如下部位：配電箱，防蟲網(wǎng)，新風(fēng)網(wǎng)，初、中效過濾器、亞高效過濾器，高效過濾器，表冷器，加熱器，加濕器，風(fēng)機，風(fēng)管，空調(diào)箱，消毒設(shè)備，潔凈室。維保的具體內(nèi)容有：
　　
　　配電箱：每季清潔箱內(nèi)灰塵，要注意安全，可切斷電源，用吸塵器或毛刷清清潔；檢查接線柱是否有松動、發(fā)熱現(xiàn)象，重新緊固螺絲；把電弧燒壞的觸點修復(fù)或更換。
　　防蟲網(wǎng)：經(jīng)常運行的系統(tǒng)每季檢查清潔一次，發(fā)現(xiàn)破損要更換。
　　新風(fēng)網(wǎng)：要做成抽屜式的，方便更換，長年運行的系統(tǒng)每兩周要清洗或更換一次，如果新風(fēng)網(wǎng)阻塞，則潔凈區(qū)的壓差滿足不了要求。
　　初、中效過濾器、亞高效過濾器：要在空調(diào)箱上安裝壓差計，當(dāng)壓差指示達(dá)到初裝的兩倍時（前提是新風(fēng)量不變，如果新風(fēng)網(wǎng)阻塞或風(fēng)機頻率變小，新風(fēng)量會變小，壓差計指示的壓差會變小）要清洗或更換。正常運行的系統(tǒng)一般情況下每月清洗或更換一次初效過濾器；每三個月清洗或更換一次中效過濾器。每年更換一次亞高效過濾器。
　　高效過濾器：當(dāng)系統(tǒng)正常運行時，高效過濾器的出風(fēng)風(fēng)速降到初始速度的８０％或發(fā)現(xiàn)高效過濾器有漏時，要更換高效過濾器。更換高效過濾器時要注意邊框的密封性，防止邊框漏風(fēng)。一般情況下每兩年要更換一次高效過濾器。
　　表冷器、加熱器、加濕器：正常運行時每年清潔保養(yǎng)一次，同時清潔干凈水、汽過濾器。如發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)溫、濕度達(dá)不到工藝要求，要檢查水溫和水壓是否正常，如果水溫、水壓正常，則可能是表冷器和加熱器的內(nèi)表面結(jié)垢或過濾器阻塞。要立即清洗盤管R+KvnT6y4Hvq495IH3UalzPOMe2EJYlfVYOhkgbDdn4=或過濾器，同時清潔凝結(jié)水盤。
　　風(fēng)機：每月檢查一次風(fēng)機皮帶和地腳螺絲，發(fā)現(xiàn)皮帶松散要調(diào)緊，如開裂要更換，更換時要一套全部更換，不能單獨更換損壞的皮帶。地腳螺絲松動要馬上緊固。每６個月要檢查風(fēng)機軸承的潤滑情況并加油，同時檢查風(fēng)機減震器是否損壞，如損壞要更換。清潔風(fēng)機葉片和外殼的油污。
　　空調(diào)箱：每季要檢查箱體漏風(fēng)情況，如發(fā)現(xiàn)漏風(fēng)現(xiàn)象，要進(jìn)行密封。
　　風(fēng)管：每年檢查風(fēng)管的外保溫和漏風(fēng)情況，如發(fā)現(xiàn)保溫?fù)p壞要修復(fù)，有漏風(fēng)要密封或更換密封條。
　　消毒設(shè)備：每年要檢查潔凈區(qū)的臭氧濃度，如達(dá)不到要求要修復(fù)好臭氧設(shè)備。
　　潔凈室：每季要檢查潔凈室的密封情況，仔細(xì)檢查潔凈室進(jìn)出各種管道、風(fēng)口、燈具及采板接縫的密封是否良好，如發(fā)現(xiàn)有裂縫要進(jìn)行密封。周邊的圓弧、圓角是否有松動或脫落，如有則修復(fù)好。檢查潔凈室的照度是否符合要求，如不符合則修復(fù)燈具。
　　對潔凈系統(tǒng)的維修、保養(yǎng)要在不影響生產(chǎn)的情況下進(jìn)行，每年做好維修、保養(yǎng)計劃，最好能安排在停產(chǎn)時間。對各維修、保養(yǎng)要做好記錄備查。
　　[參考文獻(xiàn)]
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　　[２]ＧＳＰ委員會．藥品生產(chǎn)驗證指南[Ｍ]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，１９９６．４．
　　[責(zé)任編輯：程文燕]