1.8%阿維菌素泡騰乳粒劑的研究與制備

趙健鵬，李樹柏，李 波，任西財

(青島瀚生生物科技股份有限公司，青島 266000)

阿維菌素是由日本北里大學(xué)大村智等和美國Merck公司首先開發(fā)的一類具有殺菌、殺蟲、殺螨、殺線蟲活性的十六元大環(huán)內(nèi)酯化合物，對螨類和昆蟲具有胃毒和觸殺作用，不能殺卵。阿維菌素對節(jié)肢動物的作用機制為干擾神經(jīng)生理活動，刺激釋放γ-氨基丁酸，而氨基丁酸對節(jié)肢動物的神經(jīng)傳導(dǎo)有抑制作用，螨類成蟲、若蟲和昆蟲幼蟲與阿維菌素接觸后即出現(xiàn)麻痹癥狀，不活動、不取食，2～4 d后死亡。阿維菌素使用廣泛，多用于防治危害蔬菜或者水稻的菜青蟲、葉蛾、蚜蟲、粉虱，果樹或作物的螨類、紅蜘蛛、根結(jié)線蟲等。目前市場上已存在各含量的阿維乳油、微乳、懸浮劑、粉劑、顆粒劑以及與其復(fù)配的多種含量的劑型，但目前沒有將其制成泡騰劑甚至于泡騰類乳粒劑的報道。

農(nóng)藥泡騰劑是一種相對較新，發(fā)展較晚的劑型，此劑型不僅具有水分散粒劑(或片劑)無溶劑、無粉塵、穩(wěn)定性好的優(yōu)點，而且還具有入水后能夠迅速崩解的特點。同時符合農(nóng)藥發(fā)展的環(huán)保性、安全性、方便性和高效性等方面的要求，受到市場的推崇，有著良好的發(fā)展前景[1]。乳油制劑具有加工方法簡單，有效成分含量高，藥液有很好的黏附展著性，不易被雨水沖刷，防治效果高，殘效期較長，而且使用方便，用途廣泛等特點，因此是液體制劑中最常見的一種劑型。其缺點是需添加大量的有機溶劑，成本較高，毒性大，易在農(nóng)產(chǎn)品以及環(huán)境中殘留，造成污染[2]。近年一些國家尤其是歐美國家對農(nóng)藥中使用有機溶劑的限制日趨嚴格，常用的有機溶劑甲苯、二甲苯已被列入禁止之列，由于其毒性及殘毒等問題，所以還需對之進行改進。因此，作者通過設(shè)計與大量的試驗最終制得了 1.8%的阿維菌素新劑型——泡騰乳粒劑，其結(jié)合了乳油和泡騰劑的優(yōu)點，使得加工、貯存、運輸、崩解、分散、乳化、環(huán)保性、安全性、方便性、高效性都有了全方位的提升。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

原藥：1.8%阿維菌素原藥；乳化劑：500#、601#、700#；溶劑：DMF、甲醇、二甲苯；泡騰劑：檸檬酸、碳酸氫鈉；崩解劑：可溶性玉米淀粉、乳糖、苯甲酸鈉；黏著劑：麥芽糊精；填料：硫酸銨、氯化鈉、硫酸鈉。

1.2 主要加工設(shè)備

電子天平、恒溫水浴箱、中藥材粉碎機、實驗室用擠壓造粒機、實驗室用壓片機、鼓風(fēng)式干燥箱、液相色譜分析儀、水分測定儀等。

2 配方篩選

2.1 乳化劑的篩選

乳化劑是能夠改善乳油中各種構(gòu)成相之間的表面張力，使之形成均勻穩(wěn)定的分散體系或乳濁液的物質(zhì)。乳化劑是表面活性物質(zhì)，分子中同時具有親水基和親油基，它聚集在油/水界面上，可以降低界面張力和減少形成乳狀液所需要的能量，從而提高乳狀液的能量。乳化劑的加入大大降低了溶液的表面能，使乳濁液的液滴表面形成一層保護膜，增強了藥劑在植物體表面或害蟲表面的潤濕、展布以及附著能力，從而提高藥效。

本試驗經(jīng)過多次嘗試與調(diào)配，選取了 500#、601#、700#作為乳化劑進行測試，通過觀察配制的乳油判斷乳化劑是否合適。具體方法為：用注射器取1 mL乳液滴入盛有70 mL、恒溫30 ℃標(biāo)準硬水的量筒中，來回顛倒觀察藍光現(xiàn)象，之后再冷貯(-5 ℃)和熱貯(54 ℃)觀察穩(wěn)定情況。

乳液穩(wěn)定性按照 GB/T 1603、CIPAC MT36、CIPAC MT36.3進行測定。

2.2 溶劑的篩選

溶劑是乳油制劑中不可或缺的部分，農(nóng)藥原藥大都需要溶解在溶劑中進行，而現(xiàn)如今大多的溶劑為有機溶劑，其良好的溶解性可溶大部分的原藥，被廣泛使用。但其有害性也讓人備受關(guān)注，有機溶劑不僅用量大，而且會對人畜構(gòu)成威脅。

經(jīng)過嘗試本試驗選取了DMF、甲醇、二甲苯作為溶劑測試，方法為：逐量加入所選溶劑，觀察一種或幾種是否可使原藥完全溶解，調(diào)配完成后同樣放冷、熱貯觀察是否有晶體或者渾濁出現(xiàn)。

2.3 泡騰劑的選擇

加入泡騰劑主要是為了使制劑入水后產(chǎn)生氣體且逸出，使顆粒能夠自動崩解和快速分散于水中，使農(nóng)藥活性成分形成溶液或懸浮液，發(fā)揮其藥效作用。主要選用的泡騰劑為固體酸(如檸檬酸、酒石酸、己二酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸二氫鉀、酒石酸二氫鉀和琥珀酸等)與強酸弱堿鹽(如硫酸鋁)、碳酸鹽(如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸銨等)組成的泡騰體系[1]。

為了使酸堿反應(yīng)進行徹底，并且氣泡足夠，通過比較許多資料，選定了檸檬酸和碳酸氫鈉的酸堿體系。

2.4 崩解劑的篩選

崩解劑(載體)是為加快泡騰劑顆粒在水中崩解和快速分散而添加的物質(zhì)。由于崩解機制是機械性的，而非化學(xué)性的，所以泡騰劑在長期貯存或不合理貯存過程中其崩解性不會降低。崩解劑作用過程是顆粒中的崩解劑及農(nóng)藥活性成分被水潤濕后，崩解劑吸水膨脹而使農(nóng)藥活性成分分裂成更為細小的顆粒，吸水溶解產(chǎn)生局部凹穴，這些凹穴被水充溢后藥劑就完全分散成造粒(或壓片)前的粒徑大小。

該試驗采用的崩解劑主要為可溶性玉米淀粉、乳糖、苯甲酸鈉。將1.0 g左右的片劑投入到90 mL蒸餾水(25 ℃)的量筒中，記錄崩解時間并觀察溶液的穩(wěn)定性。

2.5 填料的選取

填料是指用來稀釋農(nóng)藥活性成分所用的惰性物質(zhì)。其中水溶性填料包括各種無機鹽類，如硫酸鈉、食鹽、碳酸鈉、尿素、硫酸銨和醋酸鈉等；而非水溶性填料與水分散粒劑所用填料相同，有陶土、高嶺土、凹凸棒土和白炭黑等。

該試驗選取了水溶性的填料硫酸銨、硫酸鈉、氯化鈉作為研究對象，在補足100%后，測定制劑崩解性、穩(wěn)定性等指標(biāo)。

除此之外，加入適量具有黏性的物質(zhì)(黏著劑)，如麥芽糊精等提高所制粒劑(片劑)成型度和光澤，避免易碎，易吸潮，且易于包裝和運輸。

3 試驗結(jié)果與分析

3.1 乳化劑的篩選

將500#、601#、700#乳化劑分別以不同用量或混配加入已溶解的原藥中，然后迅速攪拌后，倒入70 mL標(biāo)準硬水的量筒中上下顛倒觀測，記錄藍光以及是否析油/渾濁情況(表1)。

表1 用不同用量及混配乳化劑制備的乳油的藍光和分散程度

由表1可以看出，乳化劑的效果601#＞500#＞700#，而700#隨著用量增加效果反而更差?；炫涞男Ч糜趩斡?，其中500#+601#在用量為8%時達到預(yù)期標(biāo)準，兩者用量比為500#：601#=3∶5。

3.2 溶劑的篩選

溶劑的選取，原則上要選用盡可能用量少，并且能夠完全溶解原藥，冷熱貯后性質(zhì)穩(wěn)定的溶劑。阿維菌素在所篩選的溶劑中的溶解度大小順序為：DMF＞甲醇＞二甲苯，其中DMF只需4%～5%便可溶完，并且冷貯后無晶體析出，而其他兩種皆需要多量，并且溶解困難，冷貯仍有析出晶體情況。所以只選取DMF作為溶劑便足夠，同時，DMF有著較好的滲透性，能有力的侵蝕葉子的蠟質(zhì)層，進入葉肉，達到持久的藥效效果。雖然DMF為有機溶劑，但用量少，最終用量為5%。

3.3 崩解劑的篩選

將可溶性玉米淀粉、乳糖、苯甲酸鈉分別以15%、20%、25%、30%加入用上述篩選的乳化劑和溶劑配制的乳油中，并用填料補足。經(jīng)粉碎機粉碎后，采用壓片式造粒得到泡騰片劑，測試制劑崩解時間以及成粒、成液狀態(tài)(表2)。

從表2可以看出，苯甲酸鈉成粒較好，但隨加入量增大溶液中有飄粒產(chǎn)生，因此不予采用；水溶性淀粉成粒次之，但量多時量筒底部會有一定沉淀產(chǎn)生，而乳糖成液效果最好，但它成粒過黏且較硬。因此，綜上選取了水溶性淀粉與乳糖搭配的方式，以少量的乳糖提高淀粉的脆性，提高其硬度，比例為水溶性淀粉：乳糖=20∶5。

3.4 填料的選取

分別用硫酸銨、硫酸鈉、氯化鈉作為填料對配方進行測試。試驗表明，用硫酸銨配制的片劑比較細膩，并且硫酸銨中含有的氮離子也可為植物提供氮肥，而硫酸鈉和氯化鈉相對較差，硫酸鈉雖是其中價格最低，但其質(zhì)量較大，對成片有所影響。因此最終選取了硫酸銨作為填料，補齊含量。

通過以上篩選試驗獲得 1.8%阿維菌素泡騰乳粒劑的配方：阿維菌素1.8%、500# 3%、601 #5%、DMF 5%、檸檬酸20%、碳酸氫鈉20%、乳糖5%、可溶性玉米淀粉20%、麥芽糊精5%，硫酸銨補足。

3.5 質(zhì)量檢測

3.5.1 熱貯穩(wěn)定性

按照篩選所得配方制備 1.8%阿維菌素泡騰乳粒劑(片劑) 15片，分放在5個鋁箔袋中，排盡空氣，封口編號，于(54±2) ℃的恒溫箱中熱貯2周，對比貯存前和貯存后各指標(biāo)變化情況(表3)。

表3 1.8%阿維菌素泡騰乳粒劑(片劑)熱貯前后各指標(biāo)變化情況

從表3可以看出，1.8%阿維菌素泡騰乳粒劑(片劑)熱貯2周后，崩解性沒有大的變化，溶解得到的溶液仍是指標(biāo)良好的乳油化溶液，分散均勻，泛有藍光；有效成分含量沒有下降反而提高，原因可能是由于其中含有的溶劑有少量揮發(fā)，但常溫狀態(tài)下卻沒有此現(xiàn)象；并且熱貯、常溫后的包裝無明顯脹袋情況，片劑表面干燥無明顯吸潮現(xiàn)象。

3.5.2 pH測定

對 1.8%阿維菌素泡騰乳粒劑(片劑)樣品進行pH的平行測定，測定結(jié)果為5.89、5.76、5.83，平均值為5.83，顯示為弱酸性。

3.5.3 水分含量測定

按照國家規(guī)定的可分散片劑中水分測量方法測定 1.8%阿維菌素泡騰乳粒劑(片劑)樣品中的水分含量。結(jié)果為，樣品水分含量0.42%，符合國家標(biāo)準，即水分含量≤3.0%的要求。

3.5.4 持久起泡性試驗

根據(jù)GB/T 28137、CIPAC MT47.3的測試方法，向250 mL的量筒中加入標(biāo)準硬水180 mL，然后加入1.0 g樣品，再加硬水至距離量筒塞底部(9±0.1) cm的刻度線處，蓋上塞子，以量筒中部為中心，以每2 s 1次的頻率上下180°顛倒30次。垂直放在試驗臺上，靜置1 min，記錄氣泡的體積，重復(fù)3次，最終平均值為35 mL，小于60 mL，符合可分散片劑的持久起泡性要求。

3.5.5 主要性能指標(biāo)

對 1.8%阿維菌素泡騰乳粒劑(片劑)樣品的各項性能指標(biāo)進行測定，結(jié)果為其各項性能指標(biāo)均符合可分散片劑和乳粒劑的要求(表4)。

4 工藝流程

本試驗產(chǎn)品的制備工藝是將乳油和泡騰片劑工藝相結(jié)合，避免了原藥的粉碎，并保證了懸浮率，同時泡騰劑工藝又減少了繁瑣的擠壓造粒和烘干過程，使得制備工藝相對簡單。

主要工藝流程如圖1所示。

表4 1.8%阿維菌素泡騰乳粒劑主要性能指標(biāo)

5 討 論

本研究通過對乳化劑、溶劑、泡騰劑、崩解劑等的篩選，得到結(jié)合乳油、泡騰劑工藝的1.8%阿維菌素泡騰乳粒劑(片劑)初步配方：阿維菌素 1.8%、500# 3%、601 #5%、DMF 5%、檸檬酸20%、碳酸氫鈉 20%、乳糖 5%、可溶性玉米淀粉 20%、麥芽糊精5%、硫酸銨補足至100%。測定發(fā)現(xiàn)該劑型各項性能指標(biāo)均符合要求。

圖1 泡騰乳片劑的主要制備工藝流程圖

目前，乳油制劑已經(jīng)被大多數(shù)廠家所接受，并且發(fā)展迅速，效果良好，但因其有機溶劑的用量較大，對環(huán)境和經(jīng)濟增長有較大的影響而被限制。而泡騰劑因種種原因被大部分農(nóng)藥公司所棄，只有一些廠家生產(chǎn)，主要以稻田除草劑為主，但泡騰劑劑型在其他多個領(lǐng)域都有較好的發(fā)展，因此，筆者認為對其在農(nóng)藥方面的開發(fā)應(yīng)予以重視。本研究將泡騰類的微乳粒劑、乳粒劑(片劑)作為一種更新穎的劑型提出來，期望可以得到更多的關(guān)注和重視，為農(nóng)藥劑型的開發(fā)提供新的方向和思路。