圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病機(jī)制及雌激素替代治療研究進(jìn)展

作者單位：545600 廣西鹿寨縣婦幼保健院

通訊作者：李日蘭

【摘要】 圍絕經(jīng)期是女性逐漸進(jìn)入老年時期的過程，卵巢功能衰退引起的雌激素水平下降常導(dǎo)致一系列臨床癥狀，包括生理及心理癥狀。雌激素水平下降是引起圍絕經(jīng)期綜合征的主要原因，采用外源性雌激素替代補(bǔ)充治療能夠取得一定的治療效果，本文就近年來圍絕經(jīng)期綜合征的機(jī)制及雌激素替代治療的臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 圍絕經(jīng)期； 雌激素； 替代療法

圍絕經(jīng)期泛指女性絕經(jīng)前后的一段時間，是卵巢功能逐漸衰退的過程，是女性的特殊生理時期，一般可持續(xù)2～5年的時間，圍絕經(jīng)期由于卵巢功能減退及雌激素水平降低，常導(dǎo)致女性出現(xiàn)生理及心理變化^［1］，導(dǎo)致一系列臨床癥狀，降低女性的生活質(zhì)量。我國社會結(jié)構(gòu)具有逐漸老齡化的趨勢，圍絕經(jīng)期女性的比例不斷上升，維護(hù)絕經(jīng)期女性的生理及心理健康具有重要的社會意義。近年來研究顯示，采用雌激素替代療法拮抗體內(nèi)雌激素的快速下降能夠有效地緩解圍絕經(jīng)期綜合征的不適癥狀，具有一定的臨床效果^［2］。

1 圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病機(jī)制

1.1 神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制 卵巢功能衰退是女性絕經(jīng)的根本原因，伴隨卵巢功能的衰退，體內(nèi)雌激素水平下降，引起體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的平衡變化^［3］，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸或腎上腺軸功能紊亂，引起自主神經(jīng)功能的紊亂，導(dǎo)致患者不適癥狀的產(chǎn)生，同時神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制異常也是引起圍絕經(jīng)期女性心理異常的機(jī)制。1994年Schimdt等^［4］針對圍絕經(jīng)期女性心理問題提出了雌激素撤退學(xué)說,認(rèn)為圍絕經(jīng)期雌激素水平及代謝的異常是導(dǎo)致圍絕經(jīng)期抑郁及生理不適的主要原因。Basedovsky^［5］于1997年提出神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說,神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三個系統(tǒng)是統(tǒng)一的整體系統(tǒng)，存在相互影響及調(diào)控的關(guān)系。近年來研究證實，絕經(jīng)期女性雌激素水平下降能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、腎上腺素、阿片肽等的活性發(fā)生改變，導(dǎo)致促性腺激素釋放激素分泌異常和血管運(yùn)動不穩(wěn)定^［6］，誘發(fā)一系列癥狀的產(chǎn)生。

1.2 氧化應(yīng)激損傷的作用機(jī)制 近年來的研究結(jié)果顯示，氧化應(yīng)激損傷在女性圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)生過程中具有重要的作用。在雌激素下降的過程中，體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)活性下降，氧化應(yīng)激系統(tǒng)活性增強(qiáng)，氧自由基能夠引起組織細(xì)胞的廣泛損傷^［7］。動物實驗證明，在絕經(jīng)大鼠體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物水平上升、超氧化物歧化酶等抗氧化酶系的活性下降，在卵巢組織的檢測中也證實圍絕經(jīng)期大鼠卵巢組織中氧化酶系的水平上升，說明氧自由基的損傷是圍絕經(jīng)期卵巢功能衰退的原因之一^［8］。在切除卵巢誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)的氧化還原系統(tǒng)功能失衡，與骨質(zhì)疏松的發(fā)生具有相關(guān)關(guān)系，說明氧自由基的損傷也是引起圍絕經(jīng)期綜合征不適癥狀的原因之一^［9］。

1.3 細(xì)胞因子與絕經(jīng)期綜合征 研究顯示，細(xì)胞因子與圍絕經(jīng)期癥狀密切相關(guān)，與心血管系統(tǒng)密切相關(guān)的血管內(nèi)皮舒張因子等在圍絕經(jīng)期常出現(xiàn)表達(dá)水平上調(diào)，其可能與圍絕經(jīng)期心血管癥狀的發(fā)生有關(guān)^［10］。也有學(xué)者認(rèn)為，心血管癥狀的產(chǎn)生是自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的結(jié)果，與調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能的細(xì)胞因子及神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)活性的變化密切相關(guān)。

1.4 社會心理因素 圍絕經(jīng)期綜合征不僅與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能變化密切相關(guān)，也受社會心理因素的影響，在精神緊張、敏感的女性其不適癥狀的表現(xiàn)更為明顯。緊張的情緒不僅能夠誘發(fā)圍絕經(jīng)期女性抑郁、焦慮等心理障礙^［11］，而且能夠?qū)ι淼牟贿m起到放大作用，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能的紊亂，加重心血管等與自主神經(jīng)功能密切相關(guān)的癥狀。

2 圍絕經(jīng)期綜合征的主要癥狀

2.1 月經(jīng)紊亂 圍絕經(jīng)期綜合征最主要的癥狀是與月經(jīng)規(guī)律相關(guān)的癥狀，由于卵巢功能退化及卵泡對激素敏感性的降低，導(dǎo)致無排卵月經(jīng)周期增加，導(dǎo)致月經(jīng)周期及經(jīng)量異常，甚至能夠?qū)е麓蟪鲅陌l(fā)生^［12］。

2.2 自主神經(jīng)紊亂癥狀 自主神經(jīng)功能紊亂是圍絕經(jīng)期綜合征最為常見的一組癥狀，自主神經(jīng)分布廣泛，自主神經(jīng)功能的紊亂能夠引起較為復(fù)雜的癥狀，如心慌、胸悶等心血管系統(tǒng)的癥狀^［13］，畏寒、發(fā)熱等代謝癥狀，周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如外周血管舒張及收縮功能障礙等，也有患者出現(xiàn)性格改變及睡眠障礙等，甚至出現(xiàn)精神障礙。

2.3 雌激素水平降低導(dǎo)致的器質(zhì)性變化 雌激素水平下降能夠?qū)е律车兰懊谀虻鲤つね诵行宰?，出現(xiàn)陰道干燥、黏膜萎縮，甚至容易發(fā)生生殖道感染、泌尿系黏膜萎縮、排尿異常等。大部分圍絕經(jīng)期女性可能發(fā)生雌激素水平下降導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥^［14］。

3 圍絕經(jīng)期綜合征雌激素的替代治療

3.1 雌激素替代治療應(yīng)用原則 圍絕經(jīng)期綜合征產(chǎn)生的主要原因是雌激素水平降低，因此，雌激素替代治療可能是緩解圍絕經(jīng)期綜合征的有效手段。目前亞洲和歐洲的一些婦科疾病研究學(xué)會已經(jīng)提出婦女絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療的相關(guān)指南^［15］，并且已經(jīng)達(dá)成共識，對于合并睡眠障礙、生殖道萎縮及情緒障礙等圍絕經(jīng)期綜合征的患者推薦使用雌激素替代治療，但是仍需要運(yùn)用個體化的原則，對于具有婦科腫瘤、肝膽疾病、乳腺疾病及腦血管疾病等高危因素人群，仍建議謹(jǐn)慎使用。

3.2 雌激素替代治療的應(yīng)用方案 雌激素替代治療一般需要的治療周期較長，因此，多推薦口服給藥，經(jīng)陰道給藥多用于治療陰道黏膜的萎縮^［16］，應(yīng)用的藥物包括天然與半天然的雌激素、半合成己炔雌二醇以及合成藥物己烯雌酚、尼爾雌醇等，也包括天然孕激素、人工合成孕激素。一般依據(jù)患者的個體差異及對藥物的敏感性選擇給藥劑量及給藥周期，如雌二醇常采用0.5～1.0 mg的最低劑量起始給藥^［17］，依據(jù)月經(jīng)周期及患者敏感程度調(diào)節(jié)用藥劑量。

3.3 雌激素替代治療的潛在風(fēng)險 雌激素替代治療采用人為的方法干預(yù)體內(nèi)雌激素的水平，勢必對一些存在雌激素的靶器官造成影響。近年來的研究結(jié)果顯示，雌激素替代治療能夠增加乳腺腫瘤、婦科腫瘤的患病風(fēng)險，而且對于合并良性腫瘤的患者，可能導(dǎo)致腫瘤的惡變，如對乳腺癌患者，已經(jīng)明確被列為雌激素替代治療的禁忌證^{［18，19］}。有研究顯示，雌激素替代治療能夠增加卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，伴隨雌激素攝入量的增加，患者患婦科腫瘤的風(fēng)險成倍上升，并且雌激素的累積用量與婦科惡性腫瘤的發(fā)生幾率存在明顯的線性關(guān)系，說明雌激素替代治療的安全性，仍需要進(jìn)一步的臨床研究證實。

總之，圍絕經(jīng)期綜合征是雌激素水平降低引起的一組臨床癥狀，雌激素替代治療能夠有效緩解臨床癥狀及預(yù)防、治療相關(guān)的器質(zhì)性病變的發(fā)生，在大量的臨床研究中取得了較為理想的效果。但是也有研究指出，雌激素替代治療存在潛在的風(fēng)險，個體化治療方案的選擇尤為重要，但是雌激素替代治療在圍絕經(jīng)期綜合征預(yù)防治療中的作用目前尚無可以取代的方法，其安全性通過進(jìn)一步的臨床研究驗證后必然能夠成為圍絕經(jīng)期綜合征最主要的治療方案。

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（收稿日期：2011-08-02）

（本文編輯：郎威）