雌激素與宮頸癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

張青青　張軼清

摘要：雌激素是調(diào)節(jié)女性生理功能的主要化學(xué)物質(zhì)，當(dāng)機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂時(shí)，可能使某些敏感的靶組織、器官或細(xì)胞發(fā)生異常改變，甚至增殖與癌變[1]。子宮是雌激素發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)的靶器官，其功能、代謝及細(xì)胞增殖均受到雌激素的調(diào)節(jié)和影響。宮頸作為雌激素的靶組織之一同樣受到雌激素的周期性影響。盡管宮頸作為靶器官對(duì)雌激素是高度敏感的，但對(duì)于雌激素與宮頸癌的關(guān)系一直以來成為國內(nèi)外學(xué)者爭議的熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：雌激素；雌激素受體；宮頸癌；HPV感染

宮頸癌是最常見婦科惡性腫瘤，是全球女性腫瘤的第二大死亡原因，近年來其發(fā)病年齡有年輕化趨勢，目前宮頸癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確[2-4]。HPV作為宮頸癌的主要發(fā)病原因已逐漸被廣泛接受，它作為主要的致癌因素，但絕不是唯一的致癌因素。大量研究證實(shí)患者在單純感染高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）會(huì)持續(xù)很多年，或僅發(fā)展成為臨床癌前病變，極少一部分發(fā)展成為宮頸癌。這提示除了HR-HPV感染以外，可能還有其他因素參與細(xì)胞發(fā)生惡變[5，6]。宮頸組織中存在雌、孕激素受體，雌激素能促進(jìn)宮頸鱗狀上皮增殖及宮頸間質(zhì)生長，誘導(dǎo)鱗-柱交界外移，宮頸黏膜外翻，與酸性的陰道環(huán)境共同作用，可促使宮頸黏膜上皮出現(xiàn)灶狀化生。在致病因子存在的情況下，良性化生過程可向惡性病變轉(zhuǎn)化，形成宮頸上皮內(nèi)瘤變，部分發(fā)展為浸潤性宮頸癌?，F(xiàn)將雌激素與宮頸癌的關(guān)系做一綜述。

1內(nèi)源性雌激素與宮頸癌的關(guān)系

現(xiàn)有流行病學(xué)調(diào)查提示，內(nèi)源性雌激素有增加宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能[7，8]。雌激素是一組類固醇類化合物，在婦女的生育周期中非常重要。在女性體內(nèi)主要有三種雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇。人體中最主要的雌激素是17β-雌二醇（Estrogen，E2）。有報(bào)道顯示雌激素不能刺激宮頸內(nèi)口柱狀上皮細(xì)胞增殖，而可以刺激宮頸外口鱗狀上皮層細(xì)胞增殖。雌二醇還可使鱗柱狀上皮交界區(qū)對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的信息極為敏感。王金桃等通過病例對(duì)照研究方法，對(duì)內(nèi)源性雌、孕激素水平進(jìn)行了測定，并分析其與宮頸癌發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果顯示，宮頸癌組E2含量明顯高于兩對(duì)照組（子宮肌瘤組和正常人群組），無論絕經(jīng)與否，雌二醇與宮頸癌的關(guān)聯(lián)性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并呈劑量相關(guān)性。De Villiers研究認(rèn)為，通過雌激素160r羥基化，可使HR-HPV的轉(zhuǎn)錄活性提高，而HPV陰性的OCs婦女未觀察到宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性增加。在宮頸癌Sila細(xì)胞中E2能刺激E6/E7原癌基因的增殖、轉(zhuǎn)錄。這是由于雌激素屬于脂溶性物質(zhì)，可透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合，形成性激素胞漿受體復(fù)合體，進(jìn)而與靶基因[HPVl6、18基因長控制區(qū)（10ngcontrol region，LCR）]上相應(yīng)的激素應(yīng)答元件（ERE）結(jié)合，上調(diào)HPVE6/E7基因的表達(dá)。與其研究結(jié)果相似，白麗霞等研究發(fā)現(xiàn)E2在低濃度時(shí)促進(jìn)Hela細(xì)胞生長，使s期比例增加，高濃度的E2可明顯抑制Hela細(xì)胞的生長，并且能促進(jìn)Hela細(xì)胞中HPVl8E7mRNA的表達(dá)，且隨著E2濃度的增加，HPVl8E7mRNA的表達(dá)增加，能促進(jìn)HPV感染的宮頸癌細(xì)胞生長及細(xì)胞中HPVE7基因的表達(dá)，提示E2在HPV感染的宮頸上皮惡性轉(zhuǎn)化過程中可能起協(xié)同或促進(jìn)作用。劉紅麗等探討17-β雌二醇（E2）對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表達(dá)的影響。發(fā)現(xiàn)E2可促進(jìn)Hela細(xì)胞COX-2表達(dá)，并進(jìn)一步上調(diào)PCNA水平。鄒自英等研究顯示E2可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子濃度水平，從而調(diào)節(jié)宮頸癌Hela細(xì)胞的增殖活動(dòng)，并且E2可能通過與ER相結(jié)合，將增殖信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)。趙樂等發(fā)現(xiàn)雌激素相關(guān)基因LIV-1基因的表達(dá)上調(diào)具有組織特異性，其可能參與了宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，而與子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展無關(guān)。綜上，我們認(rèn)為高雌激素可能是宮頸癌發(fā)生的一個(gè)誘因，而組織癌變后雌激素失去對(duì)宮頸上皮正常生長的調(diào)控，導(dǎo)致癌變的進(jìn)一步發(fā)生。

2外源性雌激素與宮頸癌的關(guān)系

大量的研究已經(jīng)證實(shí)，外源性雌激素可以增加宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9-12]?？诜茉兴帲∣Cs）是一種通過服用復(fù)合雌激素和孕激素來控制生育的方法。關(guān)于口服避孕藥與宮頸癌的相關(guān)性一直爭議不已。國際癌癥研究中心（IARC）的一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，使用OCs5～9年宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性為不使用者的2.82倍，使用OCs10年以上者宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性為不使用者的4.03倍[13]。同時(shí)也有學(xué)者研究顯示，應(yīng)用口服避孕藥者及超過5年者發(fā)生宮頸癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.4和2.1[14]。Salazar等通過對(duì)112例CINI-III及131例正常婦女進(jìn)行研究，結(jié)果顯示使用口服避孕藥者發(fā)生宮頸病變的危險(xiǎn)性升高（1.33，其95%CI為1.0-2.3）[15]。Lindstrom等研究顯示長期服用口服避孕藥與發(fā)生宮頸癌有關(guān)[16]。

3雌激素受體與宮頸癌的關(guān)系

受體是激素發(fā)生生理效應(yīng)的重要的中介物質(zhì)，同時(shí)也是激素與腫瘤發(fā)生聯(lián)系的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Chung SH等通過對(duì)感染HPV的宮頸癌小鼠模型的研究顯示雌激素受體是HPV感染導(dǎo)致宮頸癌的必要因素[17]。由于激素受體具有結(jié)構(gòu)特異性、與激素結(jié)合親和力高等特點(diǎn)，導(dǎo)致不同激素與不同腫瘤發(fā)生關(guān)聯(lián)的生物現(xiàn)象。張曉波等通過研究顯示HR-HPV感染是誘發(fā)宮頸癌的首要啟動(dòng)因素，ER在HPV感染引起宮頸癌早期起促進(jìn)作用[18-20]。ER、PR與原癌基因c-erb-A之間具有較高的同源性[21]。體內(nèi)雌、孕激素升高，可與c-erb-A結(jié)合，從而導(dǎo)致其發(fā)生突變或過度表達(dá)，引發(fā)宮頸病變或癌變。這似乎可以從分子生物學(xué)水平解釋宮頸癌與非宮頸癌患者之間，雖然激素受體水平的變化差異不大，但卻發(fā)生了不同性質(zhì)疾病的現(xiàn)象。近年研究發(fā)現(xiàn)隨著CIN病變程度的增加，ERa的表達(dá)逐漸減弱，二者存在負(fù)相關(guān)的關(guān)系，表明ERa的表達(dá)減弱與宮頸病變進(jìn)展有一定的關(guān)系[22]。目前已普遍認(rèn)為，宮頸癌發(fā)病是由于機(jī)體處于高雌激素水平的狀態(tài)，而ER在宮頸癌組織中含量較低的原因，可能是由于宮頸癌患者體內(nèi)雌激素水平較高，和相應(yīng)受體結(jié)合導(dǎo)致了受體被大量消耗，因此含量較低PR在不同程度的宮頸病變組織中的表達(dá)情況。

4雌激素與HPV協(xié)同作用與宮頸癌的關(guān)系

關(guān)于HPV感染與雌、孕激素的協(xié)同作用已引起廣泛重視。高危性HPV感染是宮頸癌的一個(gè)主要病因，HR-HPV編碼E6和E7致癌因子，但不是唯一的因素[23]。Lambert等通過對(duì)HPV轉(zhuǎn)基因小鼠的研究顯示盡管HPV轉(zhuǎn)基因小鼠可自行發(fā)展為腫瘤，首先在皮膚，但是其很少發(fā)展為宮頸癌[24]。然而，HPV轉(zhuǎn)基因小鼠給予外源性雌激素處理后能有效的發(fā)展為宮頸癌[25，26]。據(jù)研究顯示C-fos和C-jun原癌基因的轉(zhuǎn)錄是在雌激素的刺激下形成的[27]。C-fos和C-jun組成的原癌基因蛋白能促進(jìn)HR-HPV E6/E7的表達(dá)，這暗示E2在HR-HPV感染的細(xì)胞增殖的早期起作用。HR-HPV感染后，ER除了誘導(dǎo)病毒轉(zhuǎn)錄外，還可以使宮頸鱗狀上皮層的激素環(huán)境發(fā)生改變，ER下降，從而使細(xì)胞的防御能力下降，加快癌變的進(jìn)程[28]。

關(guān)于雌激素與宮頸癌的相關(guān)性一直是備受研究者關(guān)注的，不同的研究其結(jié)論不同，但大量的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究已經(jīng)顯示，雌激素在宮頸癌的發(fā)生中是一個(gè)協(xié)同因素，然而雌激素與HPV及其他因素的相互作用的分子機(jī)理仍需進(jìn)一步研究。

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編輯/申磊