阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥性HbeAg陽性慢性乙型肝炎的療效觀察

徐凱琴 方季煥

(金華市婺城區(qū)新獅街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,浙江 金華 321000)

乙型肝炎是嚴(yán)重危害人民健康的常見病,全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達(dá)3.6億,我國占1.2億,慢性感染者中約50%～75%有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變,部分CHB可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌,是主要的疾病死亡因素之一。清除HBV目前尚無令人滿意的方法,LAM是當(dāng)前國際公認(rèn)的對HBV具有確切療效的抗病毒藥物之一,為CHB治療帶來革命性變化,但隨著治療時(shí)間延長,YMDD耐藥變異株出現(xiàn),給臨床持續(xù)有效的治療帶來不少麻煩。ADV為新一代核苷類抗病毒藥物,對LAM耐藥變異株具有顯著的抵制作用。為此,作者對LAM耐藥性HBeAg陽性CHB患者,應(yīng)用國產(chǎn)ADV治療,現(xiàn)將臨床資料進(jìn)行分析,總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本街道第三輪居(村)民健康體檢中90例HbeAg陽性CHB患者,男61例,女 29例,年齡21～52歲,平均(36.2±15.4)歲,所有患者診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的HBeAg陽性CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]且符合(1)服用ALM 6個(gè)月以上,并且仍在服用;(2)實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)YMDD變異和/或HBV-DNA治療下降后又出現(xiàn)上升(定量＞103copies/mL);(3)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平高于正常值上限;(4)1年內(nèi)未使用過其它具有抗HBV作用的藥物;(5)排除其它慢性肝病;(6)排除同時(shí)感染人類免疫缺陷病毒、惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟病、糖尿病等患者;(7)排除孕婦及哺乳期婦女[2]。所有入選對象均被告知長期服藥、病毒耐藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及病情變化,并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用隨機(jī)分組方法,將90例患者分成3組各30例:A組(LAM100mg/d+安慰劑1粒/d),B組(ADV10mg/d+安慰劑 1粒/d),C組(LAM100mg/d+ADV10mg/d)。各組均治療48周,同時(shí)予以護(hù)肝支持治療,不予降酶。3組患者的性別、年齡、治療前的HBV-DNA及ALT等基線水平見表1(P＞0.05)。

表1 三組患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)基線水平(±s)

表1 三組患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)基線水平(±s)

男女組別 n 年齡(平均)n %n %HBV-DNA(log10copy/mL) ALT(U/L)A組 30 (21～ 52)36 20 67 10 33 7.68±2.53 149.1±56.3 B 組 30 (22～ 51)36 21 70 9 30 7.84±2.40 146.7±73.2 C 組 30 (21～ 51)35 20 67 10 33 7.79±2.62 141.1±58.2合計(jì) 90 (21～52)36 61 68 29 32 7.77±2.52 145.6±62.6

1.3 觀察指標(biāo) (1)療效判斷:主要療效判斷為治療12周、24周及48周時(shí)HBV-DNA log10水平的下降值。次要療效判斷為治療12周、24周及48周時(shí)ALT水平的下降值;血清病毒應(yīng)答率;血清生化應(yīng)答率;血清學(xué)轉(zhuǎn)換率;(2)安全性觀察:治療期間每4周檢查1次肝功能、血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能及腹部B超檢查。同時(shí)觀察、記錄患者的癥狀、體征變化及不良事件。48周為觀察終點(diǎn)。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 HBV血清標(biāo)志物檢測采用ELISA法;HBV-DNA定量、HBV-YMDD變異株檢測采用上海復(fù)星實(shí)業(yè)股份有限公司熒光定量PCR法;肝功能采用HITACHl7170型全自動生化分析儀檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,方差不齊時(shí)數(shù)據(jù)用中位數(shù)±四分位數(shù)間距(M±QR)表示,采用秩和檢驗(yàn),組間兩兩比較用Nemenyi法檢驗(yàn);組間ALT水平的動態(tài)變化采用重復(fù)測量的方差分析,HBV-DNA定量在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)前去對數(shù)值,組間率的比較用R×C表的 χ2檢驗(yàn),療效和安全性分析均其于意向性治療人群。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血清HBV-DNA和ALT水平的變化(見表2)。不同時(shí)點(diǎn)HBV-DNA水平比較(F=107.30,P＜0.05);不同時(shí)點(diǎn)ALT比較(F=126.32,P＜0.05);不同時(shí)點(diǎn)與組間交互作用(F=2.78,P＞0.05)。

表2 三組治療前后HBV-DNA(M±QR,log10copy/mL)、ALT(±s,U/L)水平的變化比較

表2 三組治療前后HBV-DNA(M±QR,log10copy/mL)、ALT(±s,U/L)水平的變化比較

與A組比較*P＜0.05

項(xiàng) 目 分組 治療前治療后12周 24周 48周HBV-DNA A組 7.68±2.53 6.74±2.62 6.41±2.05 5.51+1.76 B組 7.84± 2.40 4.70±2.82* 4.20± 1.72* 4.09± 1.56*C 組 7.79± 2.62 4.62±2.61* 4.10± 1.80* 3.52± 0.94*丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 A組 149.1±56.3 98.3±48.6 77.1±33.2 69.2±21.3 B組 146.7±73.2 79.3±27.6* 52.2±21.9* 46.1±16.2*C組 141.1±58.2 79.0±24.1* 41.2±17.8* 40.1±18.1*

2.2 治療后生化學(xué)、病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答率,見表3。

表3 三組CHB患者抗病毒治療后的應(yīng)答率比較

3 不良反應(yīng)

治療前后3組患者的體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓和脈率都沒有顯著變化。外周血常規(guī)、血清總肌紅素、血糖水平均有一定程度的升高,血清堿性磷酸酶水平均有不同程度的降低,但都在正常范圍內(nèi)。A組有2例患者發(fā)生ALT升高,B組、C組各有1例患者發(fā)生腹瀉,未作特殊處理,均自行緩解。

4 討 論

LAM是核苷酸類抗病毒藥,可使HBV-DNA在短時(shí)間內(nèi)下降以至轉(zhuǎn)陰,同時(shí)又能保證肝功能好轉(zhuǎn)和肝組織學(xué)改善。但其并不能清除HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA,且長期服用會導(dǎo)致YMDD變異,病毒出現(xiàn)耐藥性、甚至肝臟損害[3]。隨治療時(shí)間延長,病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和 66%)[4]。LAM 的長期應(yīng)用所導(dǎo)致的耐藥性是核苷類似物治療CHB中突出的新問題,急需探索對策。針對 LAM耐藥變異的治療,2004年LAMI臨床應(yīng)用專家共識提出:可改用或聯(lián)合使用ADV治療。ADV是5′—單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物,能有效地抑制HBV-DNA的復(fù)制,且變異率低,1年為0,5年為29%[5]。與LAM相比,ADV耐藥率低和出現(xiàn)耐藥的時(shí)間晚是最突出的優(yōu)勢。本資料顯示,治療12、24和48周后3組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率均較高,B、C組顯著高于A組,而各組HBeAg轉(zhuǎn)陰率無差異。提示LAM治療出現(xiàn)YMDD變異的HBeAg陽性的CHB患者,LAM、ADV聯(lián)用或ADV單藥治療都均有很好的療效。通過聯(lián)合用藥可克服耐藥問題,從而減少LAM在臨床應(yīng)用中的顧慮。本資料C組未出現(xiàn)ADV耐藥,提示LAM和ADV長期聯(lián)用可提高生化學(xué)和病毒學(xué)療效,并減少病毒突破及生化反彈,減少耐藥性的發(fā)生。本研究中3組的不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝臟分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會,慢性乙型肝炎防治指南.中國病原生物學(xué)雜志2006,1(1):69

[2] 李文莉,吳詩品.阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效觀察.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2007,12(7):832

[3] 翟曉勇,孫惠敏.拉米夫定聯(lián)合干撓素α-2b治療慢性乙型肝炎治療慢性乙型肝炎.實(shí)用肝臟病雜志,2007,10(1):30

[4] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2011,20(2):6

[5] 2006年滬港國際肝病會議精選(肝炎部分).肝臟2006,11(3):206