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    藥物誘導(dǎo)性自身免疫性疾病的研究進(jìn)展

    2011-12-10 07:57:04鐘佩茹綜述王小瑩審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2011年3期
    關(guān)鍵詞:誘導(dǎo)性普魯卡因狼瘡

    鐘佩茹(綜述),王小瑩(審校)

    (天津中醫(yī)藥大學(xué),天津300193)

    藥物的不良反應(yīng)是引發(fā)醫(yī)源性疾病的主要原因,能夠引起嚴(yán)重的疾病甚至死亡。藥物不良反應(yīng)通常分為6種類型,即劑量依賴性藥物反應(yīng)、特異質(zhì)性藥物反應(yīng)、時(shí)間依賴性藥物反應(yīng)、藥物遲發(fā)反應(yīng)、撤藥反應(yīng)以及治療失?。?]。其中特異質(zhì)性藥物反應(yīng)與體內(nèi)免疫系統(tǒng)功能相關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),隨著治療自身免疫性疾病的生物制劑的廣泛應(yīng)用,許多使用這類藥物的患者體內(nèi)出現(xiàn)了自身抗體[2]。并由此開創(chuàng)了藥物誘導(dǎo)性自身免疫反應(yīng)的新假說(shuō),多種藥物能夠誘發(fā)自身免疫性疾病,現(xiàn)綜述如下。

    1 普魯卡因胺

    普魯卡因胺在細(xì)胞外環(huán)境中被活性氧及髓過(guò)氧化物酶作用而代謝,產(chǎn)生富含活性氧的中間體。這些中間體在遇到特定靶組織(如淋巴間隔或胸腺)時(shí)具有潛在的自身免疫活性。Kretz-Rommel等[3]將普魯卡因胺活性代謝產(chǎn)物普魯卡因胺-羥胺注射入正常成年大鼠的胸腺后,迅速產(chǎn)生IgM型抗變性的DNA抗體。在第二劑注射后3周大鼠體內(nèi)又出現(xiàn)了血清IgG型抗染色體抗體。這些抗染色體抗體直接針對(duì)的是(H2A-H2B)-DNA組蛋白復(fù)合體。同時(shí)發(fā)現(xiàn)普魯卡因胺-羥胺在體外能夠阻斷成熟T淋巴細(xì)胞的滅活誘導(dǎo)。Mongey等[4]以普魯卡因胺-羥胺刺激體外培養(yǎng)的長(zhǎng)期應(yīng)用普魯卡因胺患者的外周血單核細(xì)胞,通過(guò)檢測(cè)組蛋白特別是H2A-H2B復(fù)合物抗體,結(jié)果表明長(zhǎng)期應(yīng)用普魯卡因胺治療的患者體內(nèi)自發(fā)產(chǎn)生組蛋白抗體,同時(shí)證實(shí)普魯卡因胺-羥胺具有免疫調(diào)節(jié)作用。

    2 肼苯噠嗪

    肼苯噠嗪通過(guò)抑制胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而抑制體內(nèi)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的表達(dá),降低T細(xì)胞甲基化,增加自身反應(yīng)性T細(xì)胞,打破周圍性自身免疫耐受,產(chǎn)生與自發(fā)性狼瘡相似的反應(yīng)[5,6]。肼苯噠嗪的作用與絲裂原激活的蛋白激酶抑制劑相似,能夠抑制T細(xì)胞胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,導(dǎo)致小鼠藥物誘導(dǎo)性狼瘡模型中抗dsDNA抗體的產(chǎn)生[7]。研究發(fā)現(xiàn),在自發(fā)性狼瘡和肼苯噠嗪引起的狼瘡中,蛋白激酶Cδ磷酸化障礙可引起胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制的缺陷[8]。

    3 二甲胺四環(huán)素

    二甲胺四環(huán)素是一種半合成四環(huán)素類抗生素,可用于治療痤瘡。然而,二甲胺四環(huán)素能夠引發(fā)嚴(yán)重的自身免疫性疾病(包括血清病樣反應(yīng)、藥物性狼瘡、自身免疫性肝炎)[9]。一項(xiàng)對(duì)60例二甲胺四環(huán)素誘導(dǎo)性狼瘡患者和24例二甲胺四環(huán)素誘導(dǎo)性自身免疫性肝炎患者的研究發(fā)現(xiàn),其中13例患者同時(shí)患有狼瘡和肝炎[10]。在這些患者中,典型的特征包括對(duì)稱性多關(guān)節(jié)痛或多關(guān)節(jié)炎、抗核抗體(antinuclear antibodies,ANAs)陽(yáng)性及肝臟酶升高。二甲胺四環(huán)素誘導(dǎo)性狼瘡發(fā)生的可能機(jī)制是二甲胺四環(huán)素的活性代謝產(chǎn)物致使人體產(chǎn)生抗交叉反應(yīng)性微粒體細(xì)胞色素的抗體,從而引起免疫反應(yīng),最終導(dǎo)致核染色質(zhì)的降解。

    4 腫瘤壞死因子抑制劑

    腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)抑制劑為常用的免疫調(diào)節(jié)劑。TNF抑制劑能夠用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及克羅恩病,但是具有誘發(fā)自身抗體產(chǎn)生以及狼瘡樣綜合征的不良反應(yīng)[11]。

    使用TNF抑制劑的患者體內(nèi)常常被檢出有ANAs,但是不同報(bào)道的發(fā)生率差異很大。英利昔單抗是針對(duì)TNF-α的單克隆抗體。在一項(xiàng)對(duì)類風(fēng)濕患者的研究中,156例患者接受英利昔單抗治療,37例患者接受安慰劑治療,結(jié)果顯示,22例接受英利昔單抗治療患者體內(nèi)出現(xiàn)抗dsDNA抗體,而僅有1例表現(xiàn)自限性臨床狼瘡綜合征[12]。另一項(xiàng)包括125例接受英利昔單抗治療的克羅恩病患者的研究報(bào)道[13],超過(guò)75%的患者是在用藥治療不足3次時(shí)出現(xiàn)自身抗體,ANAs陽(yáng)性率為56.8%。目前仍不清楚 TNF抑制劑誘導(dǎo)狼瘡的發(fā)生機(jī)制。TNF抑制劑可能干擾正常的細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞的清除率降低[14]。而且,細(xì)胞凋亡受到干擾,細(xì)胞死亡將不受調(diào)節(jié)而且具有隨意性[15]。

    采用TNF抑制劑治療的患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)感染率增加[16]。8例接受依那西普治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者,每周用藥2次,每次用藥25 mg,連續(xù)85周后出現(xiàn)了金黃色葡萄球菌引起的鼻部、支氣管感染或者大腸埃希菌引起的尿路感染,并且在其體內(nèi)檢測(cè)出抗心磷脂IgG及抗DNA抗體。接受抗生素治療后,抗體水平降至正常[17]。研究表明,感染會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生[18],如自身免疫性甲狀腺炎、風(fēng)濕熱或格林-巴利綜合征等[19]。

    5 D青霉胺

    現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)D青霉胺與狼瘡以及其他各種自身免疫性疾病有相關(guān)性,包括重癥肌無(wú)力、天皰瘡、類天皰瘡、膜性腎小球腎炎、多肌炎及皮肌炎。以Brown Norway鼠制備D青霉胺誘導(dǎo)性自身免疫疾病模型,研究發(fā)現(xiàn)青霉胺與巨噬細(xì)胞上醛基的相互作用導(dǎo)致了巨噬細(xì)胞的活化[20]。實(shí)驗(yàn)性耗竭巨噬細(xì)胞可以顯著降低發(fā)病率,表明細(xì)胞類型及其之間的可能相互作用在誘導(dǎo)藥物性自身免疫性疾病中至關(guān)重要[21]。

    6 奎尼丁

    現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)奎尼丁與自身免疫性多關(guān)節(jié)病(源于藥物誘導(dǎo)性狼瘡綜合征)相關(guān)[22]。停藥后再次服用奎尼丁導(dǎo)致自身免疫性疾病會(huì)再次復(fù)發(fā)。同時(shí),在患者體內(nèi)能夠檢測(cè)到抗H2A-H2B復(fù)合物及抗H3-H4復(fù)合物的抗組蛋白IgG型抗體。在1例奎尼丁誘導(dǎo)性低凝血酶原血癥患者體內(nèi)檢測(cè)到了抗磷脂抗體[23]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[24],奎尼丁與普魯卡因胺具有相似的作用,能夠影響巨噬細(xì)胞處理凋亡小體及壞死胸腺細(xì)胞。

    7 柳氮磺胺吡啶

    研究顯示柳氮磺胺吡啶與自身免疫性疾病相關(guān)。研究報(bào)道的2例應(yīng)用柳氮磺胺吡啶患者體內(nèi)出現(xiàn)了抗(H2A-H2B)-DNA復(fù)合物的IgG抗體[25]。一項(xiàng)研究報(bào)道[26],41例采用柳氮磺胺吡啶治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中有4例患者出現(xiàn)了皮疹和(或)ANAs陽(yáng)性。這4例患者血清白細(xì)胞介素(interleukin,IL)10水平高于對(duì)照組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者(未出現(xiàn)自身抗體或狼瘡相關(guān)性癥狀),但是停止服用柳氮磺胺吡啶后,其血清IL-10水平便會(huì)降低。細(xì)胞因子與藥物誘導(dǎo)性自身免疫性疾病之間的關(guān)系僅是推測(cè),柳氮磺胺吡啶誘導(dǎo)產(chǎn)生自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

    8 他汀類藥物

    羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑即他汀類藥物,常被用于動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性心血管事件的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。2007年的一篇綜述回顧了28例他汀類藥物相關(guān)性免疫反應(yīng)[27]。其中10例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡,3例為亞急性皮膚紅斑狼瘡,還有幾例為多肌炎和皮肌炎,另外有1例是天皰瘡樣扁平苔蘚。作用機(jī)制可能是他汀類藥物的細(xì)胞凋亡作用,導(dǎo)致核抗原的釋放,而核抗原可誘發(fā)自身抗體的產(chǎn)生[28]。他汀類藥物還可能直接作用于T細(xì)胞,改變T輔助細(xì)胞的平衡,導(dǎo)致出現(xiàn)自身抗體和臨床免疫反應(yīng)。值得注意的是已經(jīng)有人提出他汀類藥物能夠用來(lái)治療自身免疫性疾病,其依據(jù)推斷是膽固醇平衡能夠保護(hù)關(guān)鍵細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)(如脂筏)[29]。

    9 小結(jié)

    藥物誘導(dǎo)性自身免疫性疾病的作用機(jī)制因藥物種類不同而不同,但最終會(huì)因機(jī)體喪失對(duì)自身抗原的免疫耐受而產(chǎn)生自身抗體。認(rèn)識(shí)原發(fā)性和藥物誘導(dǎo)性自身免疫反應(yīng),將有助于提高對(duì)這些疾病機(jī)制的理解。建立合適的藥物誘導(dǎo)性自身免疫性疾病的動(dòng)物模型,成為研究其發(fā)病機(jī)制的有效手段。通過(guò)研究基因易感性及環(huán)境激發(fā)因素,有助于預(yù)測(cè)以及預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

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