幽門螺桿菌感染與HLA-Ⅱ類基因及其表達(dá)的相關(guān)性研究現(xiàn)狀

曹 佳(綜述)，黃永坤(審校)

(昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，昆明650032)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種單極、多鞭毛、螺旋形彎曲的細(xì)菌，微需氧，寄生于胃黏膜上皮細(xì)胞表面。Hp感染后，根據(jù)感染程度不同，大多數(shù)發(fā)展為非萎縮性胃炎及萎縮性胃炎，一部分可發(fā)生腸上皮化生，少數(shù)形成消化性潰瘍，極少數(shù)發(fā)展為不同程度的胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤［1］。目前認(rèn)為，Hp感染與Hp的毒力因子的基因多態(tài)性、宿主的易感性和反應(yīng)性、環(huán)境社會因素等三方面的相互作用有關(guān)。其中，Hp基因多態(tài)性是造成Hp感染后不同臨床結(jié)局的主要原因，但是，宿主的易感性和反應(yīng)性對于Hp感染的結(jié)局也起著重要作用。人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)為一個與疾病關(guān)聯(lián)最為密切的基因復(fù)合體，是決定疾病易感性個體差異的主要遺傳系統(tǒng)。近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)HLA基因多態(tài)性，尤其是HLA-Ⅱ類基因多態(tài)性與Hp感染結(jié)局相關(guān)，但由于種族、民族及地域的原因，存在較大的差異。

1 HLA分子結(jié)構(gòu)及特征

HLA復(fù)合體位于第6號染色體短臂的6p21.3區(qū)，全長4000 kb，它是為200個以上基因座位組成的基因復(fù)合體，是迄今已知基因中等位基因多態(tài)性最高的基因復(fù)合體。根據(jù)其編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能不同，可分為3個區(qū)域，即:Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類基因區(qū)。其中Ⅱ類基因區(qū)包括經(jīng)典的Ⅱ類基因即HLA-DP、DQ、DR基因位點(diǎn)和非經(jīng)典的 DN、DO、DM、LMP、TAP基因。DP亞區(qū)又分為 DPA1～2、DPB1～2基因座;DQ亞區(qū)分為DQA1～2、DQB1～3基因座;DR亞區(qū)分為DRA、DRB1～9基因座。HLA復(fù)合體的每個基因座均存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各基因組合是隨機(jī)的，因此HLA基因具有高度多態(tài)性。另外，HLA的每一對等位基因均為共顯性，即等位基因雜合子的基因產(chǎn)物均可表達(dá)在同一細(xì)胞表面，這也大大增加了HLA表型的多樣化，其多態(tài)性與疾病的遺傳易感性有明顯關(guān)系，迄今為止，記錄在案和HLA關(guān)聯(lián)的疾病達(dá)數(shù)百種。

2 HLA基因多態(tài)性與Hp感染的關(guān)系

2.1 HLA基因多態(tài)性與Hp易感性的關(guān)系 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會Hp組于2001～2004年在全國進(jìn)行的一項大規(guī)模Hp流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國Hp感染率為40%～90%，地區(qū)間存在較大差異，平均59%，發(fā)展中國家包括我國屬于兒童期易感型［2］。由于多數(shù)Hp陽性者在兒童時期已受感染，故關(guān)于HLA-Ⅱ類基因與Hp易感性的問題，國內(nèi)外許多學(xué)者的主要研究人群為兒童。

王琳琳等［3］對廣西羅城縣壯族、仫佬族兒童及越南京族兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，廣西壯族、仫佬族兒童及越南京族兒童HLA-DQA1*0104等位基因頻率在Hp陽性兒童人群均高于 Hp陰性兒童，故 HLADQA1*0104等位基因可能是Hp感染的易感基因。王美芬等［4］對32例Hp陽性兒童與34例Hp陰性兒童對照研究得出HLA-DQA1*010401或*0402基因可能對Hp感染具有免疫抵抗作用。黃永坤等［5］發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*12和HLA-DQB1*0301等位基因可能是兒童抵抗Hp感染的保護(hù)基因。戚勤等［6］研究中發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1*0302基因可能是昆明彝族人群抵抗Hp感染的保護(hù)基因。Nizhevich等［7］對162例俄羅斯兒童研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽性的慢性胃炎患者攜帶HLA-DQB1*03等位基因的頻率較Hp陰性組高，并且有HLA-DQB1*07等位基因的Hp陰性例數(shù)明顯多于Hp陽性例數(shù)，提示HLA-DQB1*03、DQB1*07基因可能是俄羅斯兒童對抗Hp感染的保護(hù)基因。鐘雪梅等［8］在對上海133例慢性胃炎及80例健康兒童對照研究中發(fā)現(xiàn)，HLA-DQBl*03032等位基因頻率在血清學(xué)Hp陽性者中低于血清學(xué)Hp陰性的健康兒童，HLA-DQBl*0602等位基因頻率在Hp陽性胃炎患兒低于 Hp陰性胃炎患兒，因而認(rèn)為HLA-DQBl*03032對Hp感染可能有抵抗保護(hù)作用，HLA-DQBl*0602缺乏可能是Hp感染相關(guān)性胃炎發(fā)生的宿主遺傳因素。Hirata等［9］選擇血清學(xué)檢查均為Hp陽性的80例內(nèi)鏡下確診為胃癌的患者與20例無胃癌的患者進(jìn)行對照研究，發(fā)現(xiàn) HLA-DQB1*0601、HLA-DRB1*1502等位基因在胃癌組的頻率要明顯低于對照組，因此認(rèn)為 HLA-DQB1*0601、HLA-DRB1*1502等位基因為胃癌的抑制基因。

2.2 HLA基因多態(tài)性與Hp感染的結(jié)局 在Hp感染后由于宿主免疫遺傳的基因多態(tài)性，可能出現(xiàn)不同的感染結(jié)局。Nizhevich等［7］發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*17可能是俄羅斯兒童Hp陽性消化道潰瘍的易感基因。和燦琳等［10］研究發(fā)現(xiàn) HLA-DQA1*0302等位基因可能是Hp感染后導(dǎo)致宿主出現(xiàn)反復(fù)腹痛癥狀的相關(guān)基因。Lee等［11］在對韓國慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎及胃癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎患者的HLA-DQB1*1101及HLA-DQA1*0505基因頻率明顯高于慢性淺表性胃炎患者，而HLADQB1*1501及HLA-DQB1*0602基因頻率較慢性淺表性胃炎患者低。Ando等［12］在對日本Hp陽性的330例胃癌患者與190例消化不良患者的對照研究中發(fā)現(xiàn)，HLA-DQB1*0405、-DQB1*0401等位基因頻率在胃癌組患者中明顯高于消化不良組患者，故HLA-DQB1*0405、-DQB1*0401等位基因的攜帶可能為胃癌的危險因素。Kawahara等［13］在胃MALT淋巴瘤患者與Hp陽性消化不良患者以及健康人群的對照研究中發(fā)現(xiàn)，MALT淋巴瘤患者HLA-DQA1*0103和HLA-DQB1*0601基因頻率較其余兩組明顯增高，而對這些患者進(jìn)行Hp根除治療后，具有HLADQA1*0103和HLA-DQB1*0601的MALT淋巴瘤患者的淋巴瘤明顯有退行性改變，提示具有HLADQA1*0103和HLA-DQB1*0601的MALT淋巴瘤患者與 Hp感染相關(guān)。Oksanen等［14］發(fā)現(xiàn) HLADRB1*04及DQB1*03基因頻率升高可能與芬蘭患者自身免疫性胃炎相關(guān)。有報告顯示，攜帶HLADRB1*0301的Hp陽性患者可能與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病有關(guān)［15］。

3 Hp感染與HLA-Ⅱ類抗原的表達(dá)

有研究表明Hp感染與HLA-Ⅱ類基因的表達(dá)產(chǎn)物，即HLA-Ⅱ類抗原的異常表達(dá)也有密切關(guān)系。

3.1 Hp感染后胃黏膜HLA-Ⅱ類抗原的表達(dá)情況

Hp感染可導(dǎo)致HLA-Ⅱ類抗原在胃黏膜上皮的異常表達(dá)，并且這種異常表達(dá)與Hp的數(shù)量、Hp的亞型、胃黏膜炎癥程度相關(guān)。何瑤等［16］發(fā)現(xiàn)Hp定植密度與胃竇腺上皮HLA-DR表達(dá)存在正相關(guān)，感染cagA+株患者胃竇黏膜表面、胃小凹上皮 HLA(HLA-1)及腺上皮HLA-DR(HLA-2)表達(dá)均較感染cagA-株者更明顯。Lopes等［17］對28例歐洲血統(tǒng)的兒童及青少年進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，15例陽性患者的胃黏膜上皮中HLA-DR表達(dá)均高于Hp陰性組，而這個差異主要是因為胃黏膜腺體的高表達(dá)所致;無表達(dá)的標(biāo)本為正常胃黏膜和極輕度胃炎;并且胃黏膜腺體HLA-DR表達(dá)與固有層CD3+T細(xì)胞的密集程度相關(guān)。

3.2 Hp感染后外周血HLA-Ⅱ類抗原的表達(dá)情況

Hp感染不僅導(dǎo)致胃黏膜表達(dá)HLA-Ⅱ類抗原，同時外周血液細(xì)胞也有表達(dá)。Suleymanov等［18］研究發(fā)現(xiàn)，103例Hp陽性消化性潰瘍患者較21例健康人的外周靜脈血細(xì)胞中HLA-DR表達(dá)明顯增加，在56例中等大小潰瘍組中表達(dá)CD3/HLA-DR的血細(xì)胞有增加。Ohara等［19］研究10例Hp陽性胃潰瘍患者、10例Hp陽性無潰瘍患者及10例正常人外周血單核細(xì)胞表面分子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HLA-DR在Hp陽性胃潰瘍患者組的表達(dá)明顯高于其余兩組。

4 HLA表達(dá)的意義及異常表達(dá)的機(jī)制

HLA-Ⅱ類抗原存在于B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及活性T細(xì)胞等多種參與抗原遞呈及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的細(xì)胞。上皮細(xì)胞等非造血細(xì)胞在感染等情況下可獲得抗原遞呈功能，可遞呈具有特殊標(biāo)記的抗原給CD4+T細(xì)胞，并誘導(dǎo)其表面HLA-Ⅱ類抗原的表達(dá)。表達(dá)HLA-Ⅱ類抗原的細(xì)胞普遍有吞噬功能，并且多數(shù)定位與胃腸道及呼吸系統(tǒng)，這就使其能最廣泛地與外界因素接觸。國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者僅研究HLA-DR分子，是因為其表達(dá)較DP和DQ更占優(yōu)勢，它也可以作為非淋巴組織表達(dá)HLA-Ⅱ類分子的標(biāo)記。HLA分子究竟是怎樣參與Hp的致病過程至今還不清楚。HLA-Ⅱ類分子在正常胃黏膜上皮是不表達(dá)的，胃黏膜表達(dá)HLA-Ⅱ類分子的程度取決于慢性胃炎的病因、炎癥的程度、胃黏膜上皮及固有層中T細(xì)胞的數(shù)量。Lopes等［17］結(jié)合黏膜上皮HLA-DR表達(dá)與固有層CD3+T細(xì)胞的密集程度相關(guān)，考慮其原因可能與Hp感染激活固有層T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致其釋放干擾素γ、腫瘤壞死因子α和其他細(xì)胞因子有關(guān)。浦江等［20］也提出Hp可能是通過促使局部胃黏膜炎癥的形成，進(jìn)而誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞表達(dá)HLA-DR抗原。但有學(xué)者認(rèn)為胃上皮細(xì)胞上HLA-Ⅱ類分子表達(dá)可作為受體，Hp分泌的尿素酶能與胃上皮細(xì)胞多種HLA-Ⅱ類分子結(jié)合，進(jìn)而通過核因子κB最終誘導(dǎo)表達(dá)這些HLA-Ⅱ類分子的胃上皮細(xì)胞凋亡。關(guān)于Hp感染引起外周血中HLA-Ⅱ類分子表達(dá)增加的原因，Ohara等［19］認(rèn)為可能是由于Hp感染導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，而這種免疫反應(yīng)可以通過外周血單核細(xì)胞膜分子的表達(dá)上反映出來。Suleymanov等［18］也認(rèn)為HLA-DR表達(dá)并不指示局部免疫反應(yīng)，而是生物體整體免疫反應(yīng)的結(jié)果。

5 小結(jié)

Hp感染及所致疾病與HLA-Ⅱ類基因及其表達(dá)之間的關(guān)系尚處于探索階段，HLA-Ⅱ類基因的致病機(jī)制目前仍不清楚，但已有研究取得的成果將有助于進(jìn)一步揭示Hp的感染和致病機(jī)制，為探索Hp相關(guān)性疾病的輔助診斷手段、疾病的預(yù)測、預(yù)后及基因治療奠定基礎(chǔ)。

［1］P?rlog G，Mihailovici MS.Endo-histological correlation in chronic Helicobacter pylori gastritis［J］.Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi，2010，114(2):353-358.

［2］胡伏蓮.幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)［J］.中國醫(yī)刊，2007，42(2):17-18.

［3］王琳琳，陳亭平，林偉雄，等.廣西壯族、仫佬族和越南中部京族兒童幽門螺桿菌感染與HLA-DQAI相關(guān)性的研究［J］.中華兒科雜志，2004，42(8):577-580.

［4］王美芬，黃永坤，郝萍，等.昆明白族兒童幽門螺桿菌感染與HLA-DQA1等位基因的相關(guān)性［J］.世界華人消化雜志，2006，14(4):442-445.

［5］黃永坤，文革生，李海林，等.昆明彝族兒童中HLA-DRB1和DQB1基因檢出率與對幽門螺桿菌感染的易感性和抵抗力之間可能的關(guān)聯(lián)［J］.中華兒科雜志，2005，43(2):137-140.

［6］戚勤，黃永坤，李海林，等.昆明彝族兒童幽門螺桿菌感染及其HLA-DQA1免疫遺傳學(xué)特征分析［J］.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，27(3):63.

［7］Nizhevich AA，Shcherbakov PL，Akhmadeeva EN，et al.Immune polymorphism analysis of HLA classⅡantigens in ulcer diseases associated with Helicobacter pylori in children［J］.Eksp Klin Gastroenterol，2010(1):58-63.

［8］鐘雪梅，許春娣，奚容平，等.兒童幽門螺桿菌感染與 HLADQB1等位基因遺傳多態(tài)性研究［J］.中國實用兒科雜志，2005，20(4):233-235.

［9］Hirata I，Murano M，Ishiguro T，et al.HLA genotype and development of gastric cancer in patients with Helicobacter pylori infection［J］.Hepatogastroenterology，2007，54(76):990-994.

［10］和燦琳，李繼梅，黃永坤，等.反復(fù)腹痛者幽門螺桿菌感染和人類白細(xì)胞抗原-DQA1等位基因頻率分析［J］.中華臨床感染病雜志，2010，3(3):166-169.

［11］Lee HW，Hahm KB，Lee JS，et al.Association of the human leukocyte antigen classⅡalleles with chronic atrophic gastritis and gastric carcinoma in Koreans［J］.J Dig Dis，2009，10(4):265-271.

［12］Ando T，Ishikawa T，Kato H，et al.Synergistic effect of HLA classⅡloci and cytokine gene polymorphisms on the risk of gastric cancer in Japanese patients with Helicobacter pylori infection［J］.Int J Cancer，2009，125(11):2595-602.

［13］Kawahara Y，Mizuno M，Yoshino T，et al.HLA-DQA1*0103-DQB1*0601 haplotype and Helicobacter pylori-positive gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2005，3(9):865-868.

［14］Oksanen AM，Haimila KE，Rautelin HK，et al.Immunogenetic characteristics of patients with autoimmune gastritis［J］.World J Gastroenterol，2010，16(3):354-358.

［15］Larizza D，Calcaterra V，Martinetti M，et al.Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid disease in young patients:the disadvantage of carrying the human leukocyte antigen-DRB1*0301 allele［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(1):176-179.

［16］何瑤，胡品津，何興祥，等.幽門螺桿菌及其vacA基因亞型和cagA基因與胃上皮HLA-DR抗原表達(dá)的關(guān)系［J］.中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2002，23(1):56-59.

［17］Lopes AI，Victorino RM，Palha AM，et al.Mucosal lymphocyte subsets and HLA-DR antigen expression in paediatric Helicobacter pylori-associated gastritis［J］.Clin Exp Immunol，2006，145(1):13-20.

［18］Suleymanov Z.Expression of classⅠ and Ⅱ MHC receptors in Helicobacter pylori-positive patients with active gastritis and duodenal ulcer［J］.Turk J Gastroenterol，2003，14(3):168-172.

［19］Ohara T，Arakawa T，Higuchi K，et al.Overexpression of co-stimulatory molecules in peripheral mononuclear cells of Helicobacter pylori-positive peptic ulcer patients:possible difference in host responsiveness compared with non-ulcer patients［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13(1):11-18.

［20］浦江，付山峰，肖海娟，等.幽門螺桿菌感染與胃黏膜淋巴濾泡周圍上皮HLA-DR抗原的表達(dá)［J］.海軍總醫(yī)院學(xué)報，2005，18(2):69-72.