光損傷對白內障術后年齡相關性黃斑變性的影響

李會芳 劉 平 李志勝

已有研究證實太陽光以及一些日常光輻射如電腦、燈等輻射能導致視網(wǎng)膜損傷，這種損傷主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)細胞和光感受器細胞等受損［1］。當因超聲乳化晶狀體吸出術把變混濁的晶狀體摘出時這種損傷會相應增加。與這種損傷相關的疾病如年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是臨床醫(yī)師比較關心的問題。引起AMD的病因尚未確定，可能與遺傳、慢性光損害、營養(yǎng)失調、中毒、免疫性疾病等有關，也可能為多種因素復合作用的結果。AMD是歐美等發(fā)達國家老年人視力喪失的首要原因，雖然不是我國老年人視力喪失的首要原因，但是近年來本病的發(fā)病率有逐年增高的趨勢。目前因AMD引起的視力減退還沒有特效的治療方法［2］。本文主要對超聲乳化晶狀體吸出術后AMD的發(fā)展及一些誘發(fā)因素加以闡述。

1 年齡相關性視網(wǎng)膜改變相關因素

隨著年齡的增加，人眼視網(wǎng)膜一些成分發(fā)生改變，這些改變主要有RPE細胞數(shù)量減少、對視網(wǎng)膜有保護作用的RPE細胞生成的黑色素、黃斑區(qū)葉黃素等減少、對視網(wǎng)膜危害的物質如脂褐素生成增加、Bruch膜和脈絡膜血循環(huán)衰老等［3］。在這些改變的基礎上，如果出現(xiàn)一些誘發(fā)因素視網(wǎng)膜將發(fā)生一系列疾病，如AMD。

2 光化學損傷

光輻射包括紫外線(100～400 nm)、可見光(400～750 nm)和紅外線(750～10 000 nm)輻射。超過750 nm或低于400 nm的部分光線或被角膜吸收，或進入眼內而不被眼組織吸收，紫外線B(280～315 nm)和紫外線A(315～400 nm)被晶狀體阻擋，僅部分波長小于400 nm光線能到達視網(wǎng)膜［4］。

視網(wǎng)膜是體內特殊的光化學反應器官，其感光細胞中含有多種色素，可以吸收輻射光譜中某些波段的光子而被激發(fā)。例如，視桿細胞中的視紫紅質分子吸收光量子時，能使生色團發(fā)生異構化，從11-順視黃醛轉變成全反型，此后依次發(fā)生一系列化學反應，最終導致全反視黃醛與視蛋白分離，這些是眼視覺上的生理反應。在這些生理反應的過程中也會產(chǎn)生一些活性氧及自由基等?；钚匝趸蜃杂苫再|活潑，極易與其他分子發(fā)生反應，造成臨近組織的損傷［5］。正常眼組織里含有抗氧化的物質［6］，當這些抗氧化物質含量減少或活性氧、自由基等生成過多，可引起視網(wǎng)膜病理意義的損傷反應。這些損傷反應主要表現(xiàn)在光感受器細胞、RPE細胞、脈絡膜血管層和Müller細胞等受損［7］。它們損傷的程度與光線照射強度、持續(xù)時間、間歇時間以及光譜頻率分布有關。視網(wǎng)膜受到光線損傷的過程中，光感受器細胞首先受損，然后才是RPE細胞、脈絡膜血管層和Müller細胞等受到破壞。在光感受器細胞中，視桿細胞和視錐細胞哪一個先受到光損害在不同種類動物中是不一樣的。在鼠類中，視桿細胞密集的視網(wǎng)膜首先受到光線的破壞［8］。在鴿類中，光線雖然首先破壞視錐細胞密集的視網(wǎng)膜，但是在細胞更新的過程中視桿細胞要比視錐細胞更新的慢［9］。既然RPE細胞具有生理性吞噬視網(wǎng)膜感光細胞外節(jié)段的功能，那么大量的光感受器細胞受損相應的增加了RPE細胞的負擔，導致PRE細胞功能進一步減退。

3 白內障術后的視網(wǎng)膜光損傷

晶狀體對光的通過能力隨年齡的增加而下降，在新生兒，少量的紫外線及大部分藍光可到達視網(wǎng)膜;正常年輕人的晶狀體可吸收大部分的370 nm以下的紫外線;到30歲時，晶狀體透過的紫外線可以忽略不計，并且透過的藍光也明顯減少。在晶狀體老化顏色發(fā)黃后，甚至可以吸收可見光中的藍光［3］。這時混濁的晶狀體就像一個黃色的濾過器阻止大量的藍光到達視網(wǎng)膜。當超聲乳化晶狀體吸出術后混濁的晶狀體被透明的人工晶狀體取代時，大量的輻射光線進入眼睛到達視網(wǎng)膜。在無晶狀體眼中，對藍光及部分紫外線A透射幾乎沒有限制。隨著透射量的增加，這種短波高能量、高強度光線對視網(wǎng)膜光感受器及RPE細胞的損傷相應的增加。如酶系功能減退、過氧化作用加強、脂褐素以及脂褐素生色團A2-E生成增加。

脂褐素(衰老色素)存在于RPE細胞中。RPE細胞生理性吞噬視網(wǎng)膜感光細胞外節(jié)段，外節(jié)段被RPE細胞吞噬后僅部分被酶分解消化，殘余的部分積累下來就形成脂褐素［10］。脂褐素顆粒的增加隨著年齡的增加而改變，它主要分布于視網(wǎng)膜的后級部，尤其是黃斑部，這種分布與視桿細胞在視網(wǎng)膜的分布大致相同。有研究發(fā)現(xiàn)脂褐素顆粒在黃斑小凹的含量比在黃斑旁中心凹低，而旁中心凹的含量比在周邊視網(wǎng)膜的含量高［11］，這充分說明了視網(wǎng)膜黃斑部受到的光線輻射要比周邊視網(wǎng)膜大。脂褐素的形成對視網(wǎng)膜的損害主要表現(xiàn)在產(chǎn)生氧自由基、單態(tài)氧以及其他的活性中間產(chǎn)物，這些產(chǎn)物通過氧化機制產(chǎn)生反應導致視網(wǎng)膜病變。隨著年齡的增加，脂褐素在RPE細胞內逐漸沉積，導致RPE細胞體積逐漸增大，達到一定水平引起RPE細胞功能的降低［12］。

在免疫組織化學測試中發(fā)現(xiàn)A2-E存在于脂褐素中，由視黃醛和乙醇胺反應緩慢生成，是構成脂褐素的主要物質，隨著年齡的增加在視網(wǎng)膜中逐漸沉積［13-14］。A2-E能誘導RPE細胞及其他細胞的的凋亡，并且能特異性作用于細胞色素氧化酶。在培養(yǎng)的RPE細胞中加入A2-E，7 d后經(jīng)過(480±20)nm (藍光)或(545±1)nm(綠光)持續(xù)15～60 s照射發(fā)現(xiàn)RPE細胞死亡顯著增多;如果在培養(yǎng)RPE細胞中加入A2-E而沒有經(jīng)過光線照射，發(fā)現(xiàn)沒有RPE細胞死亡;也有研究發(fā)現(xiàn)受到藍光照射引起細胞凋亡程度要比受到綠光照射的重［15］。這說明A2-E的存在是引起光毒性的首發(fā)因素，它能誘導光線尤其藍光損傷RPE細胞或加速RPE細胞死亡。在A2-E介導光線引起RPE細胞損害過程中主要是Caspase-3和Bcl-2共同作用的結果［16］。

藍光的波長為400～500 nm，這個波段的光線具有很高的能量。它是太陽光及日常生活中人工光線(照明燈、電腦)輻射中的一部分。光感受器視錐細胞光感受膜盤含3種不同的光色素，其中視錐細胞對藍光最敏感，它的最大吸收光譜是440 nm［2］。不同波長光線對視網(wǎng)膜損傷程度不一樣，一定強度紅光不能引起視網(wǎng)膜損傷，然而相同強度藍光能引起視網(wǎng)膜損傷，并且深色藍光比綠光對視網(wǎng)膜損傷力度高達50～80倍［17］。藍光對視網(wǎng)膜的破壞主要表現(xiàn)在對RPE細胞線粒體DNA的損害及激發(fā)氧自由基產(chǎn)生［18］，導致RPE細胞及光感受器細胞受損。藍光對視網(wǎng)膜的損害，相關實驗發(fā)現(xiàn)可能是RPE細胞內脂褐素生色團介導的，脂褐素內生色團能使視網(wǎng)膜對藍光的敏感性增加［19］。

4 白內障術后AMD的發(fā)展

Liu等［20］通過很多病例證實白內障患者患AMD的幾率要比同年齡段非白內障患者低，并且無晶狀體眼或植入透明的人工晶狀體的人群患AMD比白內障患者的幾率大。對白內障患者術后5 a隨訪發(fā)現(xiàn)，患者新生性AMD的發(fā)病率比同年齡段沒有做白內障手術者增加，其中無晶狀體眼患者患新生性AMD的幾率是人工晶狀體眼的10倍。即使在排除性別、吸煙、玻璃膜疣、RPE紊亂等因素，無晶狀體眼患者患新生性AMD的幾率也是人工晶狀體眼的5.7倍［21］。

黃斑囊樣水腫也是超聲乳化晶狀體吸出術后的并發(fā)癥之一，有關學者認為過多地暴露于紫外線和發(fā)熱的光線是造成黃斑囊樣水腫的主要因素之一［22］。但超聲乳化晶狀體吸出術造成的黃斑囊樣水腫一般術后視力較好。黃斑囊樣水腫一般發(fā)生在超聲乳化晶狀體吸出術后的1～3個月，大部分的水腫在幾周或幾個月內消失，只有近1%的病例超過6個月發(fā)展成慢性黃斑囊樣水腫［23］。但是，慢性黃斑囊樣水腫與新生性AMD之間有無關聯(lián)還不確定。

有色人工晶狀體近幾年在臨床上應用比較廣泛。Kernt等［24］利用RT-PCR檢測和免疫印跡顯示:在光誘導視網(wǎng)膜損害時Bcl-2隨著時間延長而減少，而Bax蛋白和血管生長因子隨著時間延長而增加，無色的人工晶狀體表現(xiàn)要比有色的人工晶狀體明顯。其中具有藍光和紫外線濾過的人工晶狀體要比只有紫外線濾過的人工晶狀體在削減光損害視網(wǎng)膜細胞中起的作用大，這充分說明了具有藍光濾過的人工晶狀體在光損害中能保護視網(wǎng)膜。Nolan等［25］在檢測植入具有濾過藍光的人工晶狀體是否影響黃斑色素光密度中發(fā)現(xiàn)，隨著時間延長在植入具有濾過藍光的人工晶狀體眼的黃斑光密度增加，而沒有藍光濾過的人工晶狀體眼的黃斑光密度沒有改變。這表明具有濾過藍光的人工晶狀體對眼底是有保護作用的。植入具有藍光濾過的人工晶狀體中黃斑光密度的增加是否能減少AMD的發(fā)展或進展還需進一步研究。目前對于臨床上有濾過藍光的人工晶狀體是否具有保護視網(wǎng)膜受到光線的破壞或延緩AMD的發(fā)展相關報道較少。

近紅外線治療傷口最初用在航天員身上，并取得療效。最近研究顯示近紅外線在保護光損傷視網(wǎng)膜光感受器中起著主要的作用，其中670 nm發(fā)光二極管取得明顯的效果，該方法目前只在動物實驗中取得成效［26］。如果能投放到臨床應用，那么對預防或延緩AMD將是一個創(chuàng)新、非侵入性的治療手段。

Santocono等［27］研究發(fā)現(xiàn)類胡蘿卜素如葉黃素、玉米黃素在濾過紫外線和藍光以及清除自由基等方面起著主要的作用。在日本鵪鶉動物實驗中發(fā)現(xiàn)鵪鶉視網(wǎng)膜中類胡蘿卜素的種類和人類視網(wǎng)膜中類胡蘿卜素大致相同，并且也發(fā)現(xiàn)鵪鶉視網(wǎng)膜中的類胡蘿卜素能減弱光線對視網(wǎng)膜的破壞作用［28］。一些研究發(fā)現(xiàn)服用葉黃素、玉米黃素、鋅等抗氧化劑治療或預防AMD方面取得一定成效，但長期服用這些抗氧化劑會導致一些不良后果［29］。

5 小結

在我國致盲疾病中，白內障仍然排在首位。隨著白內障超聲乳化人工晶狀體植入術日益成熟，大部分白內障患者術后都能獲得良好的視力。值得提出的是，很多高度近視并發(fā)白內障患者術后視力也較好［30］。白內障術后患者獲得良好的視力，并不代表我們臨床醫(yī)師的工作已經(jīng)完成，對于如何獲得良好的視覺功能以及維持術后長期的良好視力是我們每個臨床醫(yī)師以及患者所關心的問題，特別對哪些已經(jīng)有眼底病變的患者(高度近視合并眼底病變、AMD等)。大量的實驗數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示光損傷在白內障術后視網(wǎng)膜病變中起著主要的作用，那么如何預防光損傷對白內障術后視網(wǎng)膜病變的影響以及設計出人性化的人工晶狀體需要我們臨床醫(yī)師和基礎研究者共同努力。

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