微栓子監(jiān)測在缺血性腦血管病中的臨床應(yīng)用與研究現(xiàn)狀

劉鑫愛（綜述），梁小樂，馬素芬（審校）

（山西省長治市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西長治 046000）

經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）技術(shù)作為一種無創(chuàng)性檢測手段監(jiān)測缺血性腦卒中腦動脈內(nèi)微栓子始于20世紀(jì)90年代［1］，TCD監(jiān)測到的微栓子是動脈粥樣硬化斑塊和動脈到動脈栓塞的可靠標(biāo)志，對缺血性腦卒中患者的診斷與療效觀察具有重要的臨床價(jià)值。隨著社會的進(jìn)步與醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對缺血性腦血管病的診斷與治療提出了更高的要求，深入發(fā)病機(jī)制的研究與治療。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于微栓子與缺血性腦卒中的研究?，F(xiàn)就此技術(shù)在缺血性腦卒中的臨床應(yīng)用和研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 TCD檢測微栓子的應(yīng)用基礎(chǔ)

1.1 微栓子產(chǎn)生的原理 超聲探頭發(fā)出一定聲強(qiáng)的超聲波，當(dāng)遇到流動血液中的紅細(xì)胞及栓子時(shí)會發(fā)生反射或散射，探頭接收到的僅是直接返回的部分超聲波。栓子和紅細(xì)胞直徑、密度不同（栓子較紅細(xì)胞體積大），兩種介質(zhì)的密度差越大，所接收的回波信號也越強(qiáng)。故栓子在TCD頻譜上表現(xiàn)為突出于背景的高強(qiáng)度、短暫的信號。因此，理論上循環(huán)中的栓子能被TCD所檢測到，且TCD所檢測到的微栓子不僅與栓子本身性質(zhì)有關(guān)，還與栓子大小和數(shù)量相關(guān)，微栓子越大、信號越強(qiáng)，微栓子越多，信號也就越密集［2］。

1.2 缺血性腦血管病的微栓子發(fā)生機(jī)制 血栓栓塞被認(rèn)為是缺血性腦血管病的常見原因，且在各種原因引起的急性缺血性腦卒中急性期是一種常見現(xiàn)象。國外報(bào)道［3］，急性缺血性腦卒中患者腦動脈內(nèi)微栓子信號陽性率為9.3%～51%，且微栓子信號會隨時(shí)間的推移而明顯下降。也有報(bào)道［4］，腦梗死患者的微栓子檢出率為24.1%，同樣微栓子的陽性率與病程有關(guān)，急性期易檢測到微栓子信號。國內(nèi)外研究報(bào)道［5-7］，微栓子的檢出率與頸內(nèi)動脈狹窄程度及粥樣硬化斑塊的性質(zhì)有顯著相關(guān)性，易損性斑塊更有臨床意義，而大腦中動脈微栓子的檢出陽性率越高，相應(yīng)的卒中風(fēng)險(xiǎn)就越大。另有研究發(fā)現(xiàn)［8］，微栓子的數(shù)量可以預(yù)測磁共振彌散成像上的病灶數(shù)，更進(jìn)一步說明微栓子是腦梗死的重要發(fā)病機(jī)制。

2 TCD檢測微栓子的診斷標(biāo)準(zhǔn)及條件

2.1 微栓子的診斷標(biāo)準(zhǔn)及與偽差信號的鑒別 第九屆國際腦血流動力學(xué)會議界定了單一微栓子的特征［9］:①微栓子時(shí)程短暫，通常 ＜300 ms，這取決于微栓子通過多普勒取樣容積的時(shí)間。②微栓子的強(qiáng)度一般大于背景血流信號3 dB或以上，這取決于微栓子的特性。③微栓子單方向出現(xiàn)于多普勒頻譜中;而偽差信號則沒有方向性，基線上下都出現(xiàn)，而且上下基本對稱。④據(jù)所用機(jī)器及栓子本身的速度，微栓子聲頻表現(xiàn)為噼啪音、鳥鳴聲、呻吟聲或尖銳哨音。⑤微栓子出現(xiàn)在兩個(gè)不同深度之間有時(shí)間差，而偽差信號則同時(shí)出現(xiàn)在兩個(gè)深度的多普勒信號中。

另外，大腦中動脈狹窄部位的微栓子不符合上述標(biāo)準(zhǔn)，我國學(xué)者Gao等［10］研究得出其診斷標(biāo)準(zhǔn):①短時(shí)程＜300 ms;②信號強(qiáng)度≥3 dB背景信號;③具有多頻率特點(diǎn)，高頻部分單方向而低頻部分有時(shí)雙向;④伴有低沉噼啪聲;⑤雙深度間的時(shí)間差無法計(jì)算。

盡管診斷標(biāo)準(zhǔn)已列出，但是迄今為止，栓子的大小、類型尚無公認(rèn)的TCD診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］。

2.2 微栓子的檢測條件 TCD檢測微栓子是一個(gè)耗時(shí)、費(fèi)力的過程，微栓子的檢出率受所用儀器軟件、受檢人群、設(shè)置參數(shù)及操作者的經(jīng)驗(yàn)影響。檢測微栓子所用TCD儀要求:具備雙通道、多深度的檢測條件，有相應(yīng)的監(jiān)護(hù)頭架，配備完善的自動分析識別軟件。如需區(qū)別固體栓子與氣體栓子，則需采用雙頻（2.5 MHz與2.0 MHz）多普勒探頭。

理論上對顱內(nèi)任何血管均可進(jìn)行微栓子檢測，但亞洲人群缺血性卒中的病變血管多是顱內(nèi)動脈，尤其是大腦中動脈狹窄，故多數(shù)都以大腦中動脈作為檢測血管，深度一般取50～60 mm。也可對微栓子容易出現(xiàn)的血管部位，如腦血管狹窄區(qū)段進(jìn)行監(jiān)測［12］。

另外，在監(jiān)測微栓子時(shí)，必須注意信號強(qiáng)度的選擇及取樣容積的設(shè)定。關(guān)于信號強(qiáng)度的閾值目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，閾值過高會減小特異性，過低會降低其敏感性。綜合大量研究發(fā)現(xiàn)［13-16］，信號強(qiáng)度在3～9 dB時(shí)，不同閾值微栓子陽性率基本無差異，但微栓子數(shù)量有差異，閾值越低，則微栓子檢出數(shù)量越多。目前對最佳取樣容積尚未達(dá)成共識，但絕大多數(shù)研究者設(shè)定取樣容積為5～10 mL。

關(guān)于監(jiān)測時(shí)程的選擇，王曄等［17］研究表明，監(jiān)測15 min和30 min微栓子的檢出率無顯著差異，認(rèn)為15 min的監(jiān)測不會影響微栓子的檢出率，但可能影響其檢出數(shù)量。而Sliwka等［3］則認(rèn)為每次微栓子監(jiān)測時(shí)間至少30 min，延長檢測時(shí)間可提高微栓子陽性率，并且由于微栓子呈間歇性出現(xiàn)，重復(fù)多次檢測也會提高微栓子的陽性率。故目前普遍認(rèn)為在條件許可的情況下微栓子監(jiān)測以30 min為宜，以保證檢測到一定數(shù)量的微栓子，但若較長時(shí)間監(jiān)測難以滿足，也可選擇15 min。

3 微栓子檢測的臨床研究現(xiàn)狀

3.1 微栓子與腦梗死亞型的相關(guān)性 有文獻(xiàn)報(bào)道［12］，急性缺血性卒中的微栓子陽性率與腦梗死類型相關(guān)。Gucuyener等［18］對359例急性腦卒中患者和182例無卒中的對照組進(jìn)行微栓子檢測發(fā)現(xiàn)，大血管組微栓子陽性率（39.1%）明顯高于腔隙梗死組（26.0%）和短暫性腦缺血發(fā)作組（27.3%）。Daffertshofer等［14］也得出類似結(jié)果，國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)［19］，微栓子陽性率在大動脈腦梗死組（11.11%）高于小動脈腦梗死組（6%）和短暫性腦缺血發(fā)作組（3%）。表明微栓子與影像學(xué)發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)性，認(rèn)為TCD可以預(yù)測腦梗死，尤其是大血管梗死，但也有報(bào)道微栓子和腦梗死的亞型無關(guān)［4］。

3.2 抗血小板及抗凝藥物的療效評價(jià) 急性卒中患者微栓子的陽性率與監(jiān)測前給予抗凝或抗血小板聚集的藥物治療有關(guān)，抗凝或抗血小板聚集藥物可以抑制微栓子的產(chǎn)生。Markus等［20］對頸動脈狹窄所致的卒中患者進(jìn)行的多中心隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用兩種抗血小板藥物（氯吡格雷和阿司匹林）比單用阿司匹林者，7 d微栓子相對減少39.8%，卒中復(fù)發(fā)率也有所下降。Wilhelm等［21］發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)下微栓子陽性率升高，對腦梗死患者采用抗凝治療，在治療前后對微栓子陽性率進(jìn)行比較，治療后栓子檢出率明顯下降。Sliwka等［3］報(bào)道，急性缺血性卒中患者接受抗凝治療后，微栓子陽性率（32%）低于未經(jīng)抗凝治療組（46%）。也有報(bào)道抗凝和抗血小板治療并不能降低缺血性腦血管病患者的微栓子檢出率，而近幾年則普遍認(rèn)為有治療價(jià)值，其中可能原因?yàn)槲⑺ㄗ幼R別能力提高和診斷標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步規(guī)范［22］。

3.3 腦缺血事件復(fù)發(fā)的預(yù)測 TCD能對顱內(nèi)外血管進(jìn)行監(jiān)測，若在缺血性腦卒中發(fā)生之前發(fā)現(xiàn)微栓子，作出預(yù)測并及時(shí)采取有效預(yù)防措施，可阻止疾病發(fā)生。李燕［23］及王塑華等［24］研究顯示微栓子的產(chǎn)生與急性腦血管事件的發(fā)生明顯相關(guān)，有微栓子的患者缺血事件半年內(nèi)的再發(fā)率為66.7%，無微栓子的患者為22.7%。國外學(xué)者研究認(rèn)為［25］，微栓子是早期腦缺血復(fù)發(fā)的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在無癥狀患者中提示有活動的栓子來源。對有癥狀患者則高度提示卒中復(fù)發(fā)的可能，提前發(fā)現(xiàn)微栓子并加以治療有助于減少卒中的發(fā)病率和再發(fā)率。Tong等［26］研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中患者微栓子陽性率為11%，其中卒中高危組的微栓子陽性率為17%，中危組為10%，低危組患者無微栓子檢出。

3.4 微栓子與顱內(nèi)外動脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系Koennecke等［4］對145例急性頸內(nèi)動脈系統(tǒng)缺血性卒中患者的雙側(cè)大腦中動脈進(jìn)行了微栓子檢測，陽性率為24.1%，且同側(cè)頸動脈病變與微栓子的檢出有顯著相關(guān)性。Wijman等［27］發(fā)現(xiàn)，微栓子陽性率除與發(fā)病點(diǎn)距監(jiān)測點(diǎn)的時(shí)長有關(guān)外，還與頸內(nèi)動脈的狹窄程度相關(guān)，且狹窄嚴(yán)重程度與微栓子陽性率呈正相關(guān)。Eicke等［28］研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈狹窄 ＜50%者，微栓子呈陰性;狹窄為50%～70%者，微栓子陽性率為10%;狹窄＞75%者，陽性率為22%;伴有頸動脈閉塞者陽性率高達(dá)39%。Gao等［29］發(fā)現(xiàn)在21例大腦中動脈嚴(yán)重狹窄患者中10例呈微栓子陽性，陽性率為48%;26例中度狹窄患者中4例呈微栓子陽性，陽性率為15%，兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此說明微栓子陽性率隨著顱內(nèi)外動脈狹窄嚴(yán)重程度的增加而上升。

3.5 溶栓過程的監(jiān)測 TCD可以用來監(jiān)測急性卒中患者溶栓后的血管再通情況。Christou等［30］認(rèn)為靜脈溶栓的同時(shí)加以TCD對微栓子的監(jiān)測，可了解血管的再通情況，以便及時(shí)對未通血管做介入、支架或動脈溶栓等進(jìn)一步治療。Alexandrov等［31］對急性缺血性卒中患者的重組組織型纖溶酶原激活物溶栓過程進(jìn)行了微栓子監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)在溶栓過程中，由于血栓的溶解會有一連串微栓子出現(xiàn)，并伴有血流速度的增快，這一現(xiàn)象被認(rèn)為是血栓溶解、血管再通的過程。

4 結(jié)語

微栓子監(jiān)測作為一種無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、安全及可重復(fù)性強(qiáng)的檢查技術(shù)，在臨床診斷、藥物研發(fā)等方面有著巨大的價(jià)值和應(yīng)用前景。如能利用TCD檢測技術(shù)對腦卒中高危人群進(jìn)行微栓子檢測，早期發(fā)現(xiàn)缺血性卒中、頸動脈病變及潛在心源性栓子來源患者的微栓子，及時(shí)采取針對性預(yù)防和治療措施，就可以有效減少和預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生。然而，微栓子監(jiān)測技術(shù)尚待完善、精確度尚需提高，應(yīng)作進(jìn)一步的臨床研究。

［1］Spencer MP，Thomas GI，Nicholls SC，et al.Detection of middle cerebral artery emboli during carotid endarterectomy sing transcranial Doppler ultranography［J］.Stroke，1990，21（3）:415-423.

［2］吳敏，辛小燕，楊健，等.急性期腦梗死與頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2009，22（8）:830-832.

［3］Sliwka U，Lingnau A，Stohlmann WD，et al.Prevalence and time course of microemblic signals in patients with acute stroke.A prospective study［J］.Stroke，1997，28（2）:358-363.

［4］Koennecke HC，Mast H，Trocio SH，et al.Frequency and determinants of microembolic signals on transcranial dopple in unselected patients with acute carotid territory ischemia.A prospective study［J］.Cerebrovasc Dis，1998，8（2）:107-112.

［5］Mayor I，Comelli M，Vassileva E，et al.Microembolic signals and carotid plaque morphology:a study of 71 patients with moderate or high grade carotid stenosis［J］.Acta Neurol Scand，2003，108（2）:114-117.

［6］Stork JL，Kimura K，Levi CR，et al.Source of microembolic signals in patients with high-grade carotid stenosis［J］.Stroke，2002，33（8）:2014-2018.

［7］朱宗明，張宗軍，盧光明，等.頸動脈粥樣硬化老年患者的雙源CT血管造影分析［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2008，21（8）:839-844.

［8］Wong KS，Gao S，Chan YL，et al.Mechanisms of acute cerebral infarctions in patients with middle cerebral artery stenosis:a diffusion-weighted imaging and microemboli monitoring study［J］.Ann Neurol，2002，52（1）:74-81.

［9］柳楊，黃一寧.腦動脈微栓子監(jiān)測［J］.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，1999，15（7）:544-546.

［10］Gao S，Wong KS.Characteristics of microembolic signals detected near their origins inmiddle cerebral artery stenoses［J］.J Neuroimaging，2003，13（2）:124-132.

［11］杜金行，劉燕，史載祥.經(jīng)顱多普勒實(shí)時(shí)監(jiān)測缺血性腦血管病微栓子進(jìn)展［J］.中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2002，16（4）:238-240.

［12］張其梅，李承晏.缺血性卒中微栓子信號研究進(jìn)展［J］.臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2004，6（2）:105-106.

［13］Markus HS，Teqeler CH.Experimental aspects of high-intensity transient signals in the detection of emboli［J］.J Clin Ultrasound，1995，23（2）:81-87.

［14］Daffertshofer M，Ries S，Schminke U，et al.High-intensity transient signals in patients with cerebral ischemia［J］.Stroke，1996，27（10）:1844-1848.

［15］Del Sette M，Angeli S，Stara I，et al.Microembolic signals with serial transcranial Doppler monitoring in acute focal ischemic deficit［J］.Stroke，1997，28（7）:1311-1313.

［16］顧慎為，王曄.腔隙性腦梗死病人經(jīng)顱多普勒及腦微栓子監(jiān)測的臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006，4（5）:399-401.

［17］王曄，顧慎為.經(jīng)顱多普勒應(yīng)用于腦循環(huán)中微栓子監(jiān)測方法學(xué)探討［J］.疑難病雜志，2007，6（5）:279-281.

［18］Gucuyener D，Uzuner N，Ozkan S，et al.Microembolic signals in patients with cerebral ischaemic events［J］.Neurol India，2001，49（3）:225-230.

［19］倪秀石，朱文輝.急性缺血性卒中患者的經(jīng)顱多普勒微栓子檢測［J］.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2000，16（7）:488-490.

［20］Markus HS，Droste DW，Kaps M，et al.Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using Doppler embolic signal detection:the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis（CARESS）trial［J］.Circulation，2005，111（17）:2233-2240.

［21］Wilhelm CR，Ristich J，Knepper LE，et al.Measurement of hemostatic indexes in conjunction with transcranial doppler sonography in patients with ventricular assist devices［J］.Stroke，1999，30（12）:2554-2561.

［22］Georgiadis D，Lindner A，Manz M，et al.Intracranial microembolic signals in 500 patients with potential carotid embolic source and normal controls［J］.Stroke，1997，28（6）:1203-1207.

［23］李燕，黃懷宇，顧承志，等.100例微栓子陽性腦梗死患者的多因素分析［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2007，33（12）:749-751.

［24］王塑華，李愛云.200例頸內(nèi)動脈系統(tǒng)短暫性腦缺血發(fā)作的微栓子監(jiān)測［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，35（3）:264-266.

［25］Lennard NS，Vijayasekar C，Tiivas C，et al.Control of emboli in patients with recurrent or crescendo transient ischaemic attacks using preoperative transcranial Doppler-directed Dextran therapy［J］.Br J Surg，2003，90（2）:166-170.

［26］Tong DC，Albers GW.Transcranial Doppler-detected microemboli in patients with acute stroke［J］.Stroke，1995，26（9）:1588-1592.

［27］Wijman CA，Babikian VL，Matjucha IC，et al.Cerebral microembolism in patients with retinal ischemia［J］.Stroke，1998，29（6）:1139-1143.

［28］Eicke BM，Von Lorentz J，Paulus W，et al.Serial transcranial doppler monitoring after transient ischemic attack［J］.J Neuroimaging，1996，6（3）:174-176.

［29］Gao S，Wong KS，Hansberg T，et al.Microembolic signal predicts recurrent cerebral ischemic events in acute stroke patients with middle cerebral artery stenosis［J］.Stroke，2004，35（12）:2832-2836.

［30］Christou I，Burgin WS，Alexandrov AV，et al.Arterial status after intravenous TPA therapy for ischaemic stroke.A need for further interventions［J］.Int Angiol，2001，20（3）:208-213.

［31］Alexandrov AV，Demchuk AM，F(xiàn)elberg RA，et al.Intracranial clot dissolution is associated with embolic signals on transcranial Doppler［J］.J Neuroimaging，2000，10（1）:27-32.