缺血修飾白蛋白與急性冠狀動(dòng)脈綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

艾 陽（綜述），湯圣興（審校）

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院心內(nèi)科，安徽蕪湖 241000）

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）系冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊破裂、表面破損并出現(xiàn)裂紋，繼而出血及血栓形成，造成冠狀動(dòng)脈的完全或不完全堵塞的一組臨床綜合征。目前在診斷上的主要依據(jù):歐洲心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)2000年聯(lián)合提出了對(duì)心肌梗死診斷的定義，即心肌損傷標(biāo)志物如肌鈣蛋白增高，同時(shí)伴有以下幾種情況之一，如臨床心肌缺血胸痛癥狀、明確的心電圖改變等［1］。肌鈣蛋白的靈敏度和特異度雖然很好，但它在組織細(xì)胞壞死后才釋放入血，在心肌損害發(fā)生4～6 h后才能在血液中檢測(cè)到，而在可逆性缺血患者的血液中不一定升高。用于檢測(cè)心肌梗死的生化標(biāo)志物除肌鈣蛋白外，還有肌紅蛋白、肌酸激酶及其同工酶等，但其血液濃度均要在心肌損害發(fā)生4～6 h后才能在血液中檢測(cè)到，且在可逆性缺血的患者中不一定升高，故不能及時(shí)被迅速檢測(cè)，反映患者心肌缺血狀況。近年來，對(duì)缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）與心肌缺血關(guān)系的深入研究表明，IMA可能是一個(gè)早期且敏感的心肌缺血診斷指標(biāo)［2］。IMA已被美國(guó)食品藥品管理局認(rèn)可并應(yīng)用于臨床，用于輔助對(duì)ACS患者的診斷。

1 IMA的概述、形成與生物學(xué)特性

1.1 IMA的概述 IMA系血清白蛋白（human serum albumin，HSA）流經(jīng)缺血組織時(shí)產(chǎn)生的。當(dāng)組織缺血/再灌注時(shí)，組織局部反應(yīng)性氧化產(chǎn)物增多、機(jī)體酸中毒、組織細(xì)胞膜上各種離子泵遭到破壞，導(dǎo)致血液中白蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，與過渡金屬鈷結(jié)合能力降低。這種因改變結(jié)構(gòu)并與過渡金屬鈷離子結(jié)合能力降低的白蛋白稱為IMA。

1.2 IMA的形成與生物學(xué)特性 IMA形成機(jī)制目前尚不完全明確，現(xiàn)認(rèn)為可能是缺血狀態(tài)HSA氨基N-末端2～4個(gè)氨基酸乙?；?、缺失轉(zhuǎn)變而成。HSA氨基酸N-末端是金屬離子（如Co2+、Cu2+和Ni2+等）的結(jié)合位點(diǎn)，組織細(xì)胞缺血缺氧及酸中毒時(shí)釋放的產(chǎn)物使血液循環(huán)中部分HSA氨基酸N-末端結(jié)合位點(diǎn)改變，從而使其與金屬離子結(jié)合能力降低。過氧化氫可通過反應(yīng)，生成氫氧根（OH-），后者導(dǎo)致蛋白、核酸損傷。HSA受OH-損害，OH-通過使白蛋白N-末端乙?；姆绞絼h除一個(gè)或數(shù)個(gè)氨基酸，使白蛋白氨基酸末端修飾導(dǎo)致不能結(jié)合Co2+，使N-末端序列的2～4個(gè)氨基酸發(fā)生改變，形成IMA。

2 IMA的檢測(cè)

HSA的N-末端被損害或被修飾后，最終觀察到的現(xiàn)象是Co2+與HSA的結(jié)合力降低，即白蛋白-鈷結(jié)合下降。Bar-Or等［3］最先發(fā)現(xiàn)心肌缺血患者血清HSA與Co2+的結(jié)合力下降，并設(shè)計(jì)了手工試驗(yàn)方法。后出現(xiàn)了IMA自動(dòng)化分析試劑，并應(yīng)用于Roche Cobas MIRA Plus、Konelab20等自動(dòng)生化分析儀。目前對(duì)IMA的檢測(cè)，無論手工檢測(cè)或自動(dòng)化分析都依據(jù)白蛋白-鈷結(jié)合試驗(yàn)。使用分光光度計(jì)測(cè)定吸光度，對(duì)游離的Co2+定量檢測(cè)，間接對(duì)IMA進(jìn)行定量檢測(cè)［4］。采用白蛋白-鈷結(jié)合和IMA兩種方式。

3 IMA在早期診斷ACS的研究進(jìn)展

IMA作為新的診斷心肌缺血的指標(biāo)，其敏感性明顯高于傳統(tǒng)的生化標(biāo)志物［5］，在心肌缺血發(fā)生3～10 min內(nèi)濃度即開始升高，心肌再灌注后在血液中的濃度可持續(xù)6～12 h。Christenson 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，IMA 診斷 ACS的靈敏度為83%（95%CI:66%～93%），特異度為69%（95%CI:62%～76%），陰性預(yù)期值為96%（95%CI:91%～98%），陽性預(yù)期值為33%（95%CI:24%～44%）。Peacock等［7］在對(duì)1800例疑似ACS的患者研究表明，利用正常心電圖、陰性肌鈣蛋白和IMA對(duì)排除急診ACS有很高的應(yīng)用價(jià)值。Talwalkar等［8］的研究表明IMA是診斷ACS的有效標(biāo)志物，聯(lián)合肌鈣蛋白T對(duì)胸痛疑似ACS的患者進(jìn)行早期診斷更有價(jià)值。Bhagavan等［9］研究發(fā)現(xiàn)，IMA是評(píng)價(jià)急性心肌缺血的敏感指標(biāo)，心肌缺血患者IMA的吸光度顯著高于正常人群。有學(xué)者研究表明，IMA聯(lián)合其他生化標(biāo)志物有助于ACS的早期診斷。Liyan等［10］在對(duì)肌鈣蛋白T正常的ACS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合心臟脂肪酸結(jié)合蛋白和IMA比單獨(dú)使用IMA 有更好的靈敏度（96.3%，95%CI:92.2%～100%）和準(zhǔn)確度（92.6%，95%CI:87.7～97.5%）。

4 IMA在ACS患者再灌注治療中的研究

ACS患者行再灌注治療，如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）時(shí)可出現(xiàn)血管微顆粒，如微小血管內(nèi)纖維物質(zhì)、微小血栓結(jié)晶等微小栓塞，并可造成血管及心肌損傷。上述僅靠臨床癥狀、體征和心電監(jiān)護(hù)難以發(fā)現(xiàn)。肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶在心肌細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷時(shí)釋放入血，而IMA可在心肌發(fā)生可逆性損傷時(shí)出現(xiàn)。Sinha等［11］發(fā)現(xiàn)在PCI術(shù)后患者的IMA水平迅速升高。Hjortshoj等［12］研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高心肌梗死組的IMA顯著高于正常組，IMA在PCI后40 min達(dá)峰值，約2.5 h下降到基礎(chǔ)水平，表明IMA是心肌缺血的標(biāo)志物，在血液中被快速清除，診斷時(shí)間窗較窄。Dominguez Rodriguez等［13］對(duì) ST段抬高心肌梗死的研究提示，介入治療ACS患者中，再灌注后ST段不能完全回到等電位線患者的IMA水平較ST段完全回到等電位線的患者明顯升高。Dusek等［14］對(duì)60例行單支血管成形術(shù)治療ACS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，IMA水平升高與靶血管發(fā)生再狹窄存在正相關(guān)。術(shù)中IAM升高的機(jī)制與側(cè)支的閉塞、一過性冠狀動(dòng)脈痙攣、微血栓的形成等因素有關(guān)。PCI患者IMA水平升高是因目標(biāo)血管剝離所造成的，與術(shù)中球囊擴(kuò)張壓力、時(shí)長(zhǎng)及是否放置支架沒有關(guān)系。

5 IMA對(duì)ACS患者預(yù)后的研究

Consuegra等［15］研究表明，IMA與冠狀動(dòng)脈綜合征的患者的短期臨床預(yù)后及1年病死率存在正相關(guān)。Dominguez-Rodriguez等［16］研究發(fā)現(xiàn)，IMA 可用于評(píng)價(jià)ST段抬高的心肌梗死患者行PCI術(shù)后的預(yù)后及短期病死率。IMA與ACS患者后期心臟射血分?jǐn)?shù)存在一定的相關(guān)性:IMA在血液中的濃度升高水平與ACS患者發(fā)生心功能不全存在正相關(guān)。Bali等［17］對(duì)79例非ST段抬高ACS的一項(xiàng)預(yù)后研究表明，ACS患者在1年內(nèi)發(fā)生主要心血管事件和未發(fā)生主要心血管事件的IMA值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，IMA中位數(shù)值分別為115×103U/L和100×103U/L。

6 IMA在ACS應(yīng)用中的特異性研究

近來多項(xiàng)研究均表明在ACS早期診斷中，IMA表現(xiàn)出高度的敏感性。而在臨床應(yīng)用中仍然存在因特異性而產(chǎn)生的局限:①年齡因素。年齡≥60歲與年齡＜60歲的正常人群中，血清IMA濃度水平存在微小差異［18］。②非ACS的心血管疾病。在一項(xiàng)對(duì)擴(kuò)張性心肌病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，IMA與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)［19］。Sbarouni等［20］發(fā)現(xiàn)，永久性心臟起搏器和除顫器植入后，IMA約6 h內(nèi)升高，并于約48 h下降。③其他因素。Duarte等［21］研究發(fā)現(xiàn)IMA與血脂水平（總膽固醇、低密度脂蛋白）存在顯著正相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病患者的研究表明［22］，血清中血糖與糖化血紅蛋白的水平與IMA水平存在顯著正相關(guān);另有研究表明，在對(duì)慢性腎臟疾病合并腎性貧血、終末期腎臟衰竭、急性腦出血、肺栓塞、深靜脈栓塞、高血壓合并子宮內(nèi)膜異位綜合征、急性腸系膜壞死以及急性下肢嚴(yán)重栓塞等疾病均可造成IMA 水平升高［23-26］。

7 結(jié)語

理想的生化標(biāo)志物應(yīng)具備以下特性:診斷或預(yù)測(cè)需具有無害性且檢測(cè)技術(shù)易于掌握;具有高度敏感性、特異性和可重復(fù)性;沒有生物變異性且不受人類種族特征影響;方便檢測(cè)并兼顧成本效益［27］。由此可見，IMA作為新型診斷、治療及評(píng)價(jià)ACS預(yù)后的生化標(biāo)志物并廣泛應(yīng)用于臨床，尚需進(jìn)一步的研究。

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