暴發(fā)性心肌炎的治療進展

鄭慧芬（綜述），文飛球，張 蔚（審校）

（1.深圳市人民醫(yī)院兒科，廣東 深圳 518020;2.深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518035）

心肌炎多由病毒感染引起，少數(shù)亦可由其他微生物、全身疾病、藥物、毒物等引起。20世紀50～90年代，分子生物學及血清學證實心肌炎發(fā)生主要與柯薩奇B病毒感染有關;90年代后期，心肌炎患者心肌活檢顯示腺病毒感染居多;近5年來，病毒譜又發(fā)生了轉(zhuǎn)移，開始以細小病毒B19和其他病毒居多，如6型人皰疹病毒、乙型肝炎病毒［1］。病毒種類、宿主的遺傳易感性和免疫系統(tǒng)的多樣性決定了心肌炎臨床表現(xiàn)的多樣性［2］。心肌炎輕者可無臨床表現(xiàn)，重者可發(fā)生心室收縮功能異常，甚至死亡。既往無心臟病史，突發(fā)嚴重急性心力衰竭，超聲證實存在左心室功能失調(diào)，近期有病毒感染史即為暴發(fā)性心肌炎（fulminant myocarditis，F(xiàn)M）［3］。FM病情進展迅速，來勢兇猛，但它具有自限性，如能及早給予有效治療，患者多能痊愈，否則將快速死亡。現(xiàn)就FM近年的治療進展綜述如下。

1 一般對癥支持治療

FM時需絕對臥床休息，給予吸氧，進行營養(yǎng)心肌治療。1，6-二磷酸果糖為葡萄糖代謝過程中的中間產(chǎn)物，它可以激活細胞膜上的磷酸果糖激酶，增加細胞內(nèi)三磷酸腺苷的濃度，促進鉀離子內(nèi)流，恢復細胞極化狀態(tài)，抑制氧自由基和組胺釋放，有益于心肌缺血缺氧狀態(tài)下的細胞能量代謝和對葡萄糖的利用，促進受損細胞修復?，F(xiàn)常用1，6-二磷酸果糖100～250 mg/（kg·d）靜脈滴注，療程 10～14 d。氧自由基參與心肌炎的發(fā)病過程，維生素C是目前最常用的氧自由基清除劑，大劑量維生素C可保護心肌細胞、增加心肌收縮力、降低毛細血管通透性、減輕心肌細胞水腫。對小鼠實驗性自身免疫性心肌炎的研究顯示［4］，維生素C可減少心肌內(nèi)炎細胞浸潤和心肌鈣化，丙種球蛋白和維生素C通過減少心肌病理損害和抑制腫瘤壞死因子α產(chǎn)生對心肌發(fā)揮保護和治療作用。兩者聯(lián)用可以刺激免疫反應，增加IgG在心肌內(nèi)沉積。維生素C常用量為100～200 mg/（kg·d），靜脈滴注，療程2～3 周。

FM出現(xiàn)心功能不全及心律失常時則需予以強心、利尿及抗心律失常治療。標準抗心力衰竭治療包括正性肌力藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ-受體阻滯劑、利尿劑和β受體阻滯劑。地高辛對心肌炎有一定益處，但也有潛在風險。它可改善心力衰竭癥狀，但心肌炎急性期使用時可增加細胞因子產(chǎn)生，使細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，誘發(fā)或加重心律失常，故FM時不常規(guī)使用，必須用時一般也不使用負荷量，可直接使用維持量。多巴胺、多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制劑在強心同時還可降低心臟負荷，故心功能不全時使用?？ㄍ衅绽诨純貉獕赫！⒛芸诜幬飼r盡早使用，它雖然能減輕心肌損害，提高生存率的作用，但有劑量依賴性，故應盡早予最大耐受量。利尿劑可減少循環(huán)血量，減輕心臟負擔，襻利尿劑效不佳時可聯(lián)用噻嗪類利尿劑或鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。β受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，擴張周圍血管，減輕心肌耗氧量，且可抗心律失常，減少心臟性猝死，常用藥物有美托洛爾和普奈洛爾。處理誘因和病因后（如心律失常持續(xù)存在）則應使用抗心律失常藥物。陣發(fā)性室上性心動過速可選用普羅帕酮、洋地黃類藥物治療，其中洋地黃類藥物是治療嬰兒陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥物。陣發(fā)性室性心動過速首選利多卡因，也可予乙胺碘呋酮、索他洛爾進行治療，但如果出現(xiàn)嚴重血流動力學障礙則必須立即行直流電轉(zhuǎn)復。乙胺碘呋酮是近年來循證醫(yī)學證實有效的藥物，它可用于各種器質(zhì)性心臟病和（或）心功能不全患者的心房顫動、室性心動過速和心室顫動的防治。病態(tài)竇房結(jié)綜合征心率緩慢時可用阿托品或異丙腎上腺素進行治療［5］。合并房室傳導阻滯時可早期使用腎上腺皮質(zhì)激素，療程為7～10 d，開始3 d劑量應加大。FM時常出現(xiàn)急性心力衰竭，心肌細胞發(fā)生凋亡，左西孟坦是一種新型的鈣敏感性正性肌力藥，具有抗細胞凋亡作用。小鼠模型感染柯薩奇病毒后發(fā)生心肌炎，使用左西孟坦治療能改善左心室功能，抑制心肌細胞凋亡。因此，病毒性心肌炎出現(xiàn)急性心力衰竭時可使用左西孟旦進行治療［6］。

2 抗病毒治療

心肌炎的發(fā)生與病毒感染有關，其造成心肌損傷可能與三種發(fā)病機制有關:①病毒感染和復制直接導致心肌損傷;②免疫反應;③生化機制。在心肌炎急性期，抗病毒是治療關鍵，應早期使用抗病毒藥物。利巴韋林是人工合成的核苷類似物，具有廣譜抗RNA和DNA病毒的作用，一般用量為10～15 mg/（kg·d），靜脈滴注，療程5～7 d。但也有觀點認為多數(shù)患兒不必使用抗病毒藥，因發(fā)病后1～2周內(nèi)病毒已停止復制，以后的心肌病變系自身免疫反應所致，病毒性心肌炎患兒出現(xiàn)癥狀已在病毒感染1周以后，故無必要使用抗病毒藥。干擾素能抑制病毒復制，減輕炎性反應和心肌損害。干擾素α具有廣譜抗病毒能力，對免疫活性細胞有調(diào)節(jié)作用。活檢證實有腸道病毒感染時使用干擾素治療有益［7］。干擾素α每日1支，肌內(nèi)注射，5～10 d為1個療程，病情需要可再用1～2個療程。

3 免疫調(diào)節(jié)及抑制治療

心肌炎的發(fā)病多有免疫因素參與，丙種球蛋白不僅可提供特異性的病毒抗體或抗毒素，迅速清除心肌病毒感染，而且可調(diào)節(jié)免疫反應，阻斷自身免疫過程，減輕心肌炎性病變。大劑量丙種球蛋白使用后臨床癥狀會顯著改善，心肌酶和心功能明顯好轉(zhuǎn)。研究表明，腺病毒和細小病毒B19感染后靜脈使用丙種球蛋白及結(jié)合傳統(tǒng)治療可清除病毒［8］。尸檢標本研究顯示，擴張性心肌病患者有細小病毒B19感染后使用丙種球蛋白可明顯減少病毒載量，改善心功能［9］。與傳統(tǒng)治療相比，使用靜脈丙種球蛋白2 g/kg后治療組兒童病死率明顯降低［10］。目前雖無隨機雙盲對照研究證實丙種球蛋白對兒童心肌炎的有效性，但丙種球蛋白在兒童心肌炎中已成為常規(guī)治療。丙種球蛋白常用量為2 g/（kg·d），連用1～2 d或400 mg/（kg·d），療程3～5 d，靜脈滴注。成人病例報道亦顯示大劑量丙種球蛋白（70 g/d）治療FM有效［11］。

免疫抑制劑可能對全身性疾病相關的心肌炎或自身免疫性心肌炎患者有利，而對病毒性心肌炎患者可能會增加病毒復制、加重心肌損傷。在治療病毒性心肌炎時，要保持免疫系統(tǒng)清除病毒和抑制免疫系統(tǒng)過度反應間平衡。這也是免疫抑制治療心肌炎結(jié)果不同的原因，與治療時間、感染病毒及患者的遺傳素質(zhì)均有關系。一項兒童隨機安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑有效，可使人類白細胞抗原上調(diào)［12］。腎上腺皮質(zhì)激素可顯著減輕心肌病理改變，降低心肌細胞壞死率，降低外周血心肌肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶水平及降低外周血抗心磷脂抗體，從而減輕心肌炎癥及壞死，保護心肌細胞，維護心肌結(jié)構與功能完整。腎上腺皮質(zhì)激素多用于重癥病例，尤對心源性休克和嚴重心律失常等有特殊療效，對晚期重癥心力衰竭其他治療無效時可考慮應用。急性危重期可先靜脈滴注氫化可的松或地塞米松，或用甲潑尼龍沖擊療法靜脈滴注，連用3 d后逐漸減量，癥狀緩解后改口服潑尼松維持，療程2～4周。Chau等［13］對8例活檢證實的FM使用甲潑尼龍沖擊治療，連用3 d，其中7例加用丙種球蛋白，這些患者發(fā)病2～3周后心功能恢復，故認為活檢證實的FM在急性期使用免疫抑制劑和積極的血流動力學支持可行，且預后較好。

T淋巴細胞的聚集和激活在急性暴發(fā)性淋巴細胞性心肌炎免疫介導的心肌損傷中發(fā)揮重要作用，抗胸腺球蛋白治療暴發(fā)性淋巴細胞性心肌炎時作用迅速，可使循環(huán)中胸腺依賴性 T細胞明顯減少。Manins等［14］對5例活檢證實的暴發(fā)性淋巴細胞性心肌炎除常用治療外加用抗胸腺球蛋白進行治療，初始劑量10 mg/（kg·d），連用2～4 d，使 T淋巴細胞CD3絕對計數(shù)＜100×106/L，5例患者血流動力學均在24 d內(nèi)明顯改善，快速恢復室性節(jié)律，3 d恢復正常心功能，5 d內(nèi)停用支持治療，預后好且不良反應少。因臨床反應與心肌細胞內(nèi)淋巴細胞數(shù)量和心肌壞死有關，故抗胸腺球蛋白治療應個體化。

4 機械循環(huán)支持治療

FM的典型特征是嚴重而又快速的血流動力學異常改變，具有潛在致命性，因其可快速進入心源性休克階段，故機械循環(huán)支持是它的一個重要治療部分。FM常規(guī)治療無效時需盡早機械循環(huán)支持，必要時還需適時更換機械循環(huán)支持模式，以幫助患者度過急性期，改善預后?；颊哂休^好的治療效果和長期預后歸功于機械循環(huán)支持的早期使用［15］。使用機械循環(huán)支持指征為:難治性低血壓、心指數(shù)＜2 L/（min·m2）、高心臟充盈壓（中心靜脈壓大于10～12 mm Hg和肺毛細血管楔壓 ＞15～18 mm Hg）和高乳酸血癥（＞2 mmol/L）。

4.1 體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）ECMO是一種循環(huán)呼吸輔助系統(tǒng)，它使用一路管道將體內(nèi)血液引流至儲血罐，然后由機械泵將血泵入氧合器，經(jīng)膜肺將血液氧合、排出CO2并加溫后再通過另一路管道回輸體內(nèi)。ECMO可以對呼吸或循環(huán)衰竭患者進行有效支持，使心肺得到充分休息，為肺功能和心功能恢復創(chuàng)造條件，現(xiàn)已廣泛用于小兒。Mani等［16］對8例使用ECMO的FM兒童進行觀察，發(fā)現(xiàn)兒童FM時使用ECMO有助于心臟功能恢復，預后多良好，在出現(xiàn)心血管功能衰竭前使用ECMO可提高幸存率。Taoka等［17］報道1例6歲女孩出現(xiàn)感冒癥狀后不久發(fā)生室性心動過速、Ⅲ度房室傳導阻滯、射血分數(shù)降低至20%，使用ECMO后24 h心功能即改善，心律失常消失。ECMO使用簡便，存在雙室支持作用，治療FM并休克時首選，但因其使用時間過久易致出血、梗死或繼發(fā)感染等并發(fā)癥，故僅適用于短期、急性期使用，長期使用則需心室輔助裝置。

4.2 心室輔助裝置 心臟輔助裝置是將心室內(nèi)的一部分血液引流到輔助裝置中，通過機械動力重新注入主動脈，從而取代一部分心室的泵血功能。其中左心室輔助裝置最常用，使用它可治療心力衰竭，亦可作為心功能恢復及心臟移植的過渡。FM時單純左心室功能障礙可用左心室輔助裝置進行治療，如同時存在右心室功能障礙則可聯(lián)用左心室輔助裝置和ECMO進行治療［18］。此外，雙室輔助支持亦是FM出現(xiàn)難治性心源性休克的有效治療方法［19］。

4.3 其他機械循環(huán)支持模式及不同模式的轉(zhuǎn)換FM治療過程中，有時需根據(jù)病情需要適時更換機械循環(huán)支持模式。主動脈內(nèi)球囊反搏通過動脈系統(tǒng)在左鎖骨下動脈遠端和腎動脈開口近端的降主動脈內(nèi)置入一根裝有氣囊的導管，導管的遠端連接反搏儀。在心臟舒張期氣囊充氣，收縮期氣囊排氣，從而起到輔助心臟泵的作用，使被抑制或缺血的心肌重新恢復功能。它可用于治療FM，早期使用可完全恢復心臟功能［20］。但如果使用主動脈內(nèi)球囊反搏不足以支持循環(huán)，改為經(jīng)皮心肺支持則可有效治療FM。經(jīng)皮心肺支持通過經(jīng)皮穿刺方法建立管路，用氧合器對紅細胞進行氧合，替代肺的功能;用離心泵產(chǎn)生循環(huán)動力，替代左心室的收縮功能，以幫助患者度過危險期。Jaroszewski等［21］對 1例 FM 患者起初使用ECMO，后改用雙室輔助裝置，104 d后撤離機械循環(huán)支持。Unosawa等［22］報道1例65歲老人發(fā)生 FM，使用經(jīng)皮心肺支持5 d后心臟功能不恢復，后改為左心室輔助裝置，11 d后成功撤離心室輔助裝置?？傊?，循環(huán)輔助短期可用經(jīng)皮心肺支持，長期則需使用心室輔助裝置。近年來利用心臟起搏技術進行心臟再同步治療不僅可提供房室順序起搏，而且可顯著改善雙心室收縮不同步，增加左心室充盈量，加強心肌收縮力，提高左心室射血分數(shù)，亦可有效治療心力衰竭［23］。

4.4 心律失常的非藥物治療 射頻消融用于治療快速性心律失常，如陣發(fā)性室上性心動過速、心房撲動、特發(fā)性室性心動過速。心臟起搏器用于治療緩慢性心律失常，臨時起搏一般＜7 d，超過2周病情仍不緩解則需考慮安置永久性起搏器。植入永久性起搏器的指征為:癥狀性心動過緩;反復發(fā)生的心動過緩-心動過速綜合征;嚴重房室傳導阻滯。埋藏式心臟復律除顫器是治療惡性室性心律失常、預防心臟性猝死的首選方法。埋藏式心臟復律除顫器植入指征有:非一過性或非可逆性原因所致心室顫動/室性心動過速引起的心臟驟停復蘇者，無可靠的治療手段;反復發(fā)作的癥狀性室性心動過速有猝死危險，抗心律失常藥物治療無效或不可取或不能耐受的患者;有致命性室性心律失常危險的諸如長QT綜合征、肥厚型心肌病等家族性或遺傳性疾?。?4］。

5 心臟移植

FM常需機械循環(huán)支持，對于兒童心肌炎并發(fā)難治性嚴重心力衰竭時心臟移植仍是最后治療選擇，不過它只占兒童心臟移植的一個極小部分。Reiss等［25］對7例FM兒童使用心室輔助裝置進行循環(huán)支持，其中3例左心室輔助支持，4例雙室輔助支持，平均使用163 d后4例兒童可進行心臟移植，1例左心室功能完全恢復，1例死于多臟器功能衰竭，1例無法脫離機械輔助裝置。

6 結(jié)語

FM起病急，病情重，進展快，表現(xiàn)多樣，以心外癥狀多見，短期內(nèi)出現(xiàn)嚴重心臟病變。臨床上往往需結(jié)合病毒感染史、暴發(fā)心臟病變、心肌酶學、心臟彩超、心臟灌注顯像的異常來進行判斷。一旦確診，應及早支持治療，常規(guī)藥物治療無效時盡早機械循環(huán)支持。機械循環(huán)支持時ECMO是一線選擇，但僅可短期使用，如需長期支持則需心室輔助裝置。單純左心室功能不良可用左心室輔助支持，如雙室功能不良則用雙室輔助支持。FM如能順利度過急性期，多預后良好。

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