藥物模擬心肌缺血后適應(yīng)的研究進展

紀(jì) 超(綜述)，劉 穎(審校)

(廣東藥學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院病理生理教研室，廣州510006)

心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)是指心肌在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象。MIRI限制了臨床上對缺血心肌的許多重要治療手段，如冠狀動脈搭橋術(shù)、急性心肌梗死溶栓療法、經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)等，已成為阻礙缺血心肌從再灌注治療中獲得最佳療效的主要難題。2003年，Zhao等［1］首次提出缺血后適應(yīng)(ischemic postconditioning，IPost)的概念，并且指出 IPost在對抗 MIRI時具有強大的心肌保護作用。后適應(yīng)與預(yù)適應(yīng)相比，所給予的保護性復(fù)灌-停灌處理施加在缺血以后、再灌注開始時，因此更具臨床可行性。IPost被發(fā)現(xiàn)后，如何建立有效的藥物后適應(yīng)途徑成為新的研究熱點。

1 心肌IPost的概念和機制

在心肌較長時間缺血后，對心臟進行3個短周期的再灌-停灌處理(即反復(fù)30 s再灌→30 s再阻斷，總時程達3 min)，然后再進行長期再灌注，可以縮小心肌梗死面積、減輕細胞水腫、改善心功能，這種心肌保護現(xiàn)象稱之為IPost。

越來越多的資料表明，參與IPost保護機制的信號通路主要是由再灌注損傷搶救激酶通路［2］及其下游介質(zhì)組成的，而線粒體［3］被認為是這些通路的終末效應(yīng)器，在IPost保護缺血再灌注的心肌上發(fā)揮了重要作用。

目前已知的與IPost有關(guān)的是磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋 白 激 酶 B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)［4］和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extra-cellular signalregulated protein kinase 1/2，ERK1/2)途徑［5］。PI3K/Akt介導(dǎo)IPost的下游信號因子有一氧化氮(nitric oxide，NO)［6］、糖原合酶激酶 3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)［7］、環(huán)磷酸鳥苷/蛋白激酶 G［8］、Rho依賴性蛋白激酶［9］和Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription factors，STAT)［10，11］。核糖體蛋白 S6 激酶作為ERK1/2信號通路下游的蛋白激酶也參與IPost的心肌保護作用機制［12］。

還有一些其他的信號通路，如c-Jun氨基末端激酶［13］、蛋白激酶 C［14］、1-磷酸鞘胺醇［15］以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［16］，隨著它們在保護心肌抗MIRI的作用被明確，后適應(yīng)的作用機制也得到了進一步的完善。

2 藥物后適應(yīng)的概念及相關(guān)藥物的研究進展

再灌注期間或再灌注前不久用藥物代替手術(shù)缺血來模擬IPost對缺血/再灌注心肌的保護效應(yīng)，即藥物后適應(yīng)。藥物后適應(yīng)是在心肌IPost的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，通過藥物激發(fā)或模擬機體自身的內(nèi)源性保護物質(zhì)或直接激活相關(guān)信號通路而呈現(xiàn)的心肌保護作用，它以藥物替代缺血刺激，克服了手術(shù)缺血損傷的弊端，為心肌保護開創(chuàng)了廣闊的前景。

2．1 麻醉劑

2．1．1 七氟烷 Yao等［17］在大鼠離體心臟MIRI模型上于再灌注前給予七氟烷，發(fā)現(xiàn)心功能的恢復(fù)得到顯著改善，心肌梗死面積縮小，這些保護效應(yīng)能夠被PI3K抑制劑、ERK1/2抑制劑、線粒體ATP敏感性鉀通道抑制劑和線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)開放劑所消除，說明PI3K、ERK1/2和線粒體均參與七氟烷后適應(yīng)的作用機制。另有研究報道［18］，七氟烷在糖尿病大鼠體內(nèi)無法誘導(dǎo)出IPost的心肌保護效應(yīng)，即使給予胰島素使其血糖達到正常也無法誘導(dǎo)成功。通過觀察STAT3和PI3K在糖尿病大鼠和正常大鼠后適應(yīng)前后的磷酸化水平發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠STST3活化水平大大降低，說明糖尿病引起的STAT3介導(dǎo)的信號通路阻滯是糖尿病大鼠無法成功誘導(dǎo)后適應(yīng)作用的關(guān)鍵點，提示STAT信號通路涉及七氟烷模擬的后適應(yīng)保護機制。

2．1．2 地氟烷 Smul等［19］在家兔 MIRI模型實驗再灌注前3 h給予30 min地氟烷，實驗發(fā)現(xiàn)心肌梗死面積顯著縮小，而采用內(nèi)皮型一氧化氮合酶抑制劑能阻斷這種心肌保護效應(yīng)，說明地氟烷模擬的藥物后適應(yīng)的作用機制與NO介導(dǎo)的信號通路有關(guān)。

2．1．3 異氟醚 Venkatapuram 等［20］在家兔體內(nèi)心臟的實驗中于再灌注開始前給予異氟醚發(fā)現(xiàn)，心肌梗死面積顯著縮小，這種心臟保護作用可以分別被PI3K抑制劑渥曼青霉素和mPTP開放劑蒼術(shù)苷所削弱，提示再灌注前給予異氟醚后適應(yīng)的作用機制可能與激活PI3K通路和減少mPTP的開放有關(guān)。

2．1．4 丙泊酚 Wang等［21］在大鼠體內(nèi) MIRI模型上，通過在再灌注開始前3 min至再灌注結(jié)束后5 min靜脈給予丙泊酚發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能夠顯著縮小心肌梗死面積、減少心肌細胞凋亡、上調(diào)Akt磷酸化水平，表明丙泊酚發(fā)揮心肌保護作用的機制可能是通過激活A(yù)kt通路引發(fā)的。同樣的保護效應(yīng)也在He等［22］的大鼠離體心臟實驗中被證實，并發(fā)現(xiàn)mPTP開放劑可以消除丙泊酚的后適應(yīng)作用，說明丙泊酚后適應(yīng)的保護機制與抑制mPTP的開放有關(guān)。

2．2 腺苷 Methner等［23］于再灌注前5 min給予小鼠體內(nèi)心臟特異性A2b腺苷受體激動劑持續(xù)60 min發(fā)現(xiàn)，心肌梗死面積顯著縮小，這種保護效應(yīng)可以被特異性A2a腺苷受體拮抗劑所消除;同樣，A2a腺苷受體激動劑誘導(dǎo)的后適應(yīng)也可以被A2b腺苷受體拮抗劑所抑制。提示同時活化A2a和A2b腺苷受體是腺苷后適應(yīng)發(fā)揮心肌保護作用所必需的。CD73被認為是缺血時產(chǎn)生腺苷的必需品，一直一來認為IPost不能對CD73基因剔除小鼠產(chǎn)生保護作用，單獨分別給予A2a和A2b腺苷受體激動劑也驗證了這個說法。但當(dāng)共同應(yīng)用A2a和A2b腺苷受體激動劑時，卻可以誘導(dǎo)出后適應(yīng)樣心肌保護效應(yīng)，進一步證明了A2a和A2b腺苷受體的同時活化在腺苷后適應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Penna等［24］在大鼠離體心臟MIRI模型上，于缺血后給予5個循環(huán)10 s無腺苷緩沖液-10 s含腺苷的緩沖液處理，之后恢復(fù)再灌注，發(fā)現(xiàn)這種腺苷后處理并沒有呈現(xiàn)出期待的IPost樣保護效應(yīng)，提示這種模仿IPost處理方式的給藥方法并不能誘導(dǎo)內(nèi)源性心肌保護效應(yīng)的發(fā)生。

2．3 激素

2．3．1 促紅細胞生成素 Tamareille等［25］在大鼠離體和體內(nèi)實驗中均發(fā)現(xiàn)，再灌注起始時給予促紅細胞生成素能夠誘導(dǎo)出IPost樣的心肌保護效應(yīng)，上調(diào)GSK-3β的磷酸化水平，而分別給予PI3K和ERK1/2抑制劑可以消除促紅細胞生成素誘導(dǎo)的后適應(yīng)，說明促紅細胞生成素后適應(yīng)的這種保護作用是通過增強GSK-3β的磷酸化實現(xiàn)的，其作用機制與PI3K/GSK-3β及ERK1/2有關(guān)。

2．3．2 染料木黃酮 Couvreur等［26］于再灌注起始給予家兔染料木黃銅(genistein，Geni)后發(fā)現(xiàn)，心肌梗死面積顯著縮小，而用GSK-3β抑制劑能夠消除這種抗MIRI的保護效應(yīng)，提示Geni后適應(yīng)的機制可能與Akt/GSK-3β通路有關(guān)。Tissier等［27］在家兔體內(nèi)MIRI模型上于再灌注前給予Geni能夠顯著減小心肌梗死面積，增加Akt的磷酸化水平，分別給予雌激素受體抑制劑和PI3K抑制劑均能使這種心肌保護效應(yīng)消失，說明Geni后適應(yīng)是通過激活雌激素受體介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路實現(xiàn)的。

2．4 嗎啡 Gong等［28］在新西蘭白兔的體內(nèi)MIRI模型上于再灌注前1 min給予嗎啡發(fā)現(xiàn)，心肌肌鈣蛋白I水平和丙二醛含量下降，超氧化物歧化酶活性升高，心肌梗死面積減少，說明嗎啡后適應(yīng)的心肌保護作用可能與抗氧化機制有關(guān)。Chen等［29］在大鼠體內(nèi)MIRI模型上發(fā)現(xiàn)，于再灌注前應(yīng)用嗎啡能夠使危險區(qū)的心肌梗死面積顯著縮小。這種保護效應(yīng)可以為非選擇性阿片受體拮抗劑和κ-阿片受體拮抗劑所消除，卻不能被δ-阿片受體拮抗劑抵消;給予5-羥葵酸鹽阻斷線粒體敏感性鉀通道后嗎啡后適應(yīng)的保護作用也消失，提示嗎啡后適應(yīng)發(fā)揮抗MIRI作用是通過κ-阿片受體的激活以及線粒體敏感性鉀通道的開放而實現(xiàn)的。

2．5 離子交換抑制劑

2．5．1 Na+-Ca2+交換抑制劑 KB-R7943 張軒萍等［30］于再灌注開始前給予大鼠離體心臟Na+-Ca2+交換抑制劑KB-R7943發(fā)現(xiàn)，心功能各項指標(biāo)均得到改善，心肌梗死面積縮小，表現(xiàn)出強大的后適應(yīng)保護作用，表明KB-R7943具有減輕細胞外Ca2+內(nèi)流的作用，提示KB-R7943后適應(yīng)作用機制與減輕Ca2+超載有關(guān)。

2．5．2 鈉氫交換抑制劑cariporide 侯風(fēng)青等［31］在大鼠體內(nèi)MIRI模型上發(fā)現(xiàn)，再灌注開始即刻于1 min內(nèi)一次性注入Na+-H+交換抑制劑cariporide，可以使心肌梗死面積減小，再灌注末血漿肌酸激酶和丙二醛減少，提出cariporide后適應(yīng)可能是通過阻斷缺血再灌注時細胞內(nèi)Na+的蓄積，從而減輕缺血再灌注所帶來的Ca2+超載實現(xiàn)的。

2．6 中藥

2．6．1 三七 錢越洲等［32］于再灌注時給予大鼠離體心臟含有三七有效成分Rx的灌流液能改善心功能、減少氧自由基的生成，在心肌缺血再灌注中發(fā)揮保護心肌作用，其具體作用機制可能與抗氧化損傷機制有關(guān)。

2．6．2 丹紅注射液 郄素會等［33］在大鼠離體心臟MIRI模型上于再灌注前給予丹紅注射液直至再灌后40 min發(fā)現(xiàn)，心肌中超氧化物歧化酶活力、谷胱甘肽過氧化物酶活力和一氧化氮含量均升高，丙二醛含量和總一氧化氮合酶活力降低，說明丹紅注射液對離體大鼠缺血再灌注損傷的心肌具有保護作用，此作用可能與抑制心肌脂質(zhì)過氧化、增強抗氧化能力有關(guān)。

2．7 多肽和蛋白

2．7．1 活化蛋白C Ding等［34］在大鼠體內(nèi)實驗中通過再灌注前給予活化蛋白C，發(fā)現(xiàn)活化蛋白C能夠顯著縮小心肌梗死面積，促進ERKI/2和抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，降低凋亡前基因Bax和細胞色素C的表達，呈現(xiàn)出IPost樣心肌保護作用。提示活化蛋白C后適應(yīng)機制可能與激活抗凋亡通路有關(guān)。

2．7．2 Apelin Apelin是一種血管內(nèi)皮源性肽，Rastaldo等［35］在大鼠離體心臟MIRI模型上于再灌注前給予Apelin-13可以使心肌梗死面積顯著縮小，并有效減輕缺血后的心肌痙攣，發(fā)揮與IPost類似的心臟保護作用，這種效應(yīng)在給予內(nèi)皮型一氧化氮合酶抑制劑后消失，提示Apelin-13后適應(yīng)發(fā)揮心肌保護的作用與NO信號通路的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系。

2．8 其他

2．8．1 硫氫化鈉 Ji等［36］在離體家兔心臟MIRI模型上發(fā)現(xiàn)，于再灌注起始時給予硫氫化鈉可以產(chǎn)生內(nèi)源性硫化氫的硫氫化鈉，能夠使缺血區(qū)心肌梗死面積減小，而線粒體敏感性鉀通道抑制劑可消除這種保護作用，提示硫氫化鈉后適應(yīng)的機制可能與線粒體敏感性鉀通道的開放有關(guān)。

2．8．2 依達拉奉 依達拉奉是一種腦保護劑，屬于自由基清除劑。Zhang等［37］在大鼠體內(nèi)心臟 MIRI模型上發(fā)現(xiàn)，在再灌注前1 min于大動脈給予依達拉奉能使肌酸激酶同工酶、丙二醛、NO及梗死心肌的面積顯著減少，超氧化物歧化酶活性增高，說明依達拉奉于再灌注前動脈給藥能夠成功誘導(dǎo)IPost樣心肌保護作用，其效應(yīng)可能與抗氧化機制有關(guān)。

2．8．3 11，12-環(huán)氧二十碳三烯酸 11，12-環(huán)氧二十碳三烯酸是一類由內(nèi)皮細胞釋放的舒血管物質(zhì)，屬于內(nèi)皮衍生性超極化因子。Wang等［38］于再灌注開始前給予大鼠離體心臟11，12-環(huán)氧二十碳三烯酸能夠促進心功能的恢復(fù)，使肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶和2型肌醇三磷酸受體的表達升高、受磷蛋白的表達下降，提示11，12-環(huán)氧二十碳三烯酸后適應(yīng)作用機制與調(diào)節(jié)肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶的活性、上調(diào)2型肌醇三磷酸受體的表達及下調(diào)受磷蛋白的表達有關(guān)。

2．8．4 吡那地爾 吡那地爾是一種降血壓藥，屬于ATP敏感性鉀離子通道開放劑。申宇等［39］在大鼠體內(nèi)心臟MIRI模型上發(fā)現(xiàn)，于再灌注前1 min給予吡那地爾可以使心肌梗死面積縮小，乳酸脫氫酶水平、再灌注心率、左心室收縮壓-左心室舒張末壓、左心室壓力最大上升速度及左室壓力最大下降速度均顯著降低，提示吡那地爾后適應(yīng)的作用機制可能與線粒體敏感性鉀通道的開放有關(guān)。

3 結(jié)語

心肌IPost是目前公認的保護心肌缺血損傷作用最強、效果最為可靠的內(nèi)源性機制，具有比預(yù)適應(yīng)更廣泛的臨床應(yīng)用價值。藥物后適應(yīng)通過藥物激發(fā)或模擬機體自身的內(nèi)源性保護物質(zhì)，以藥物替代缺血刺激，克服了手術(shù)缺血損傷的弊端，有著更廣闊的臨床應(yīng)用前景。值得注意的是，藥物后適應(yīng)是一種改良條件的再灌注，在處理手段上不完全等同于IPost。因此，對于藥物后適應(yīng)的作用機制、有效時間窗以及藥物后適應(yīng)對心肌保護的遠期和近期效果均有待于進一步了解。目前，對藥物后適應(yīng)的研究還多集中于化學(xué)藥的模擬，對中藥的研究極少，而中藥因不良反應(yīng)少且藥理作用靶點多的優(yōu)勢在模擬IPost上的可發(fā)掘潛力是巨大的。從一些明確能夠影響IPost發(fā)生機制的具有心肌保護作用的中藥傳統(tǒng)復(fù)方中選取中藥單體進行藥物后適應(yīng)的研究將成為藥物后適應(yīng)的新著眼點。

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