脂肪細(xì)胞因子與胰島素抵抗在非酒精性脂肪性肝病中的作用

羅揚(yáng)拓，朱承睿，武 元(綜述)，李 驄(審校)

(1.中國醫(yī)科大學(xué)七年制92期，遼寧 沈陽110001;2.大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連116044)

非酒精性脂肪肝性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。NAFLD通常被認(rèn)為是一種良性及靜止的病變，但可在較短期內(nèi)發(fā)展為不可逆的肝損害，其中25%可能進(jìn)一步演變?yōu)槔w維化和肝硬化，甚至引起肝衰竭和死亡［1］。近年來，隨著生活水平的改善和生活方式的改變，NAFLD的發(fā)病率不斷升高，但其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是NAFLD患者的一個(gè)基本特征。研究表明，瘦素(leptin)［2］、脂聯(lián)素(adiponectin)［3］、抵抗素(resistin)［4］、內(nèi)臟脂聯(lián)素(visfatin)［5］、視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)［6］等多種脂肪細(xì)胞因子可通過IR參與NAFLD的形成。現(xiàn)就近年來一些主要脂肪細(xì)胞因子與IR在NAFLD中的作用進(jìn)行綜述。

1 瘦素

1994年Zhang等［7］首次成功克隆了ob/ob小鼠的肥胖基因，由其編碼的含有167個(gè)氨基酸多肽被命名為瘦素，由白色脂肪組織合成分泌，主要功能是調(diào)控進(jìn)食和能量消耗。生理情況下，瘦素分泌增加可以反饋抑制胰島素的分泌，使胰島素介導(dǎo)的脂肪合成作用與瘦素釋放作用都下降，瘦素的分泌也必然回落，三者之間通過負(fù)反饋機(jī)制保證精確的相互調(diào)節(jié)。

瘦素可通過調(diào)控胰島素信號(hào)通路中的多種信息分子對(duì)胰島素分泌和IR起重要作用［8］。研究表明，瘦素經(jīng)激活酪氨酸激酶2，使胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)磷酸化，從而激活胰島素的磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信號(hào)途徑。IRS-1中的磷酸酪氨酸還可以與生長因子受體結(jié)合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2，GRB-2)結(jié)合，激發(fā)有絲分裂原激活蛋白(Ras/Raf/MAP)激酶途徑。瘦素可能減弱 GRB-2與IRS-1的結(jié)合，由PI激酶催化的IRS-1酪氨酸磷酸化是胰島素受體信號(hào)連鎖中的主要環(huán)節(jié)，而且GRB-2進(jìn)一步介導(dǎo)其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，瘦素使GRB-2與IRS-1結(jié)合減弱，表明瘦素可能拮抗胰島素的功能;瘦素激活酪氨酸激酶的可以誘導(dǎo)并激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白3表達(dá)靶基因，協(xié)同產(chǎn)生抑制食欲和促進(jìn)能量消耗的中樞效應(yīng)。一旦這些環(huán)節(jié)缺陷，就會(huì)出現(xiàn)瘦素抵抗、IR。

肥胖時(shí)因瘦素抵抗而呈現(xiàn)高瘦素血癥，胰島的瘦素受體敏感性下降，引起β細(xì)胞除極化，促進(jìn)胰島分泌，使正常的瘦素-胰島素軸反饋機(jī)制破壞，導(dǎo)致IR和高胰島素血癥。IR可減弱胰島素對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用，使脂肪組織分解釋放游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)增多，內(nèi)臟組織脂肪動(dòng)員多于皮下組織，F(xiàn)FA可直接由門靜脈入肝，引起肝細(xì)胞內(nèi)FFA堆積過多。一方面，高水平的FFA通過血糖血脂循環(huán)干擾肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性;另一方面，又可通過抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并減少胰島素的清除，加重IR［9］。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖及部分NAFLD患者血清瘦素明顯升高，這種高水平的內(nèi)源性瘦素不僅無助于肥胖患者的體質(zhì)量控制，還可引起IR，提示這部分患者體內(nèi)存在瘦素抵抗，從而使NAFLD發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化。所以瘦素水平升高可加重IR，引起高胰島素血癥和(或)肝內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變，使外周脂肪分解，血中FFA增加，促使肝細(xì)胞內(nèi)FFA堆積，導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生［2］。

大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者血清瘦素濃度增加，存在瘦素抵抗，并且這種現(xiàn)象與IR關(guān)系密切。NAFLD患者的組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，出現(xiàn)高胰島素血癥和IR，并產(chǎn)生與胰島素相關(guān)的肝內(nèi)脂肪蓄積，又可通過改變胰島素信號(hào)傳遞，提高肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的濃度，使三酰甘油的合成增加，形成脂肪肝［10］。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是最早由Scherer等［11］發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞分泌最為豐富的一種含有244個(gè)氨基酸殘基的多肽類激素，也是一種胰島素增敏激素，可以促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯加強(qiáng)胰島素的糖元異生作用，抑制肝臟的糖生成，是機(jī)體脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子之一。在能量代謝、IR和NAFLD的形成等生理及病理生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖癥、糖耐量異常及脂代謝異常等IR相關(guān)性疾病中，血漿脂聯(lián)素水平明顯下降，且與IR和高胰島素血癥呈負(fù)相關(guān)［12］。脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后，通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體α、腺苷酸活化蛋白激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增強(qiáng)葡萄糖攝取及脂肪酸氧化。另有研究顯示，ob/ob小鼠轉(zhuǎn)基因過度表達(dá)脂聯(lián)素后，基礎(chǔ)葡萄糖、胰島素水平均下降，葡萄糖利用增加，β細(xì)胞功能改善，脂質(zhì)清除加快，并增加脂肪細(xì)胞脂質(zhì)聚集，使肝臟、骨骼肌中脂質(zhì)減少。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察都發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素表達(dá)降低與IR的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，脂聯(lián)素水平下降能導(dǎo)致IR，IR發(fā)生后，脂聯(lián)素水平進(jìn)一步下降，脂聯(lián)素下降和IR之間是互為因果的關(guān)系［13］。有報(bào)道脂聯(lián)素與IR在NAFLD肝纖維化進(jìn)程中可能起重要作用，脂聯(lián)素水平的降低可加重IR，IR可致血脂代謝紊亂，加重肝臟脂肪沉積，并進(jìn)一步誘發(fā)對(duì)肝臟的“多重打擊”，引起細(xì)胞外基質(zhì)的生成過多，形成脂肪性肝纖維化甚至肝硬化［3］。

3 抵抗素

抵抗素是Steppan等［14］首次發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子，因其可影響與胰島素作用相關(guān)的葡萄糖代謝以及脂代謝，具有對(duì)抗胰島素的作用而被命名。

許多報(bào)道抵抗素可以引起IR，抵抗素是如何引起IR的，至今不是很清楚。抵抗素可能通過作用于胰島素受體和胰島素受體底物、上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3、增加FFA含量、作用于葡萄糖載體蛋白4等途徑引起IR。研究顯示，肥胖者血清抵抗素是正常體質(zhì)量者的2.6倍，同時(shí)發(fā)現(xiàn)肥胖者抵抗素水平的增加與體質(zhì)量指數(shù)增加和IR指數(shù)呈正相關(guān)，從而說明抵抗素在IR中扮演了重要的角色。研究還發(fā)現(xiàn)［4］，代謝綜合征患者血清抵抗素水平明顯升高，可能是引起機(jī)體產(chǎn)生IR的重要因素。高抵抗素血癥使胰島素對(duì)脂肪組織的脂解抑制作用減弱，導(dǎo)致血FFA升高，而高FFA又與IR的發(fā)生密切相關(guān)。但是，最近有研究者發(fā)表了不同的見解，Le等［15］檢測了125例中年女性和120多例健康年輕人的血清抵抗素水平后發(fā)現(xiàn)，血清抵抗素與體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比及指數(shù)均無相關(guān)性;他們還發(fā)現(xiàn)血清抵抗素在體質(zhì)量正常、肥胖的非糖尿病及2型糖尿病的青少年中沒有明顯差別。另外，有研究者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血清抵抗素水平顯著高于正常人血清抵抗素水平，但不與IR或肥胖相關(guān)［16］。肝臟是抵抗素最重要的靶器官，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明抵抗素與肝臟的糖脂代謝、肥胖、IR有關(guān)，但人類此作用尚存在爭議。

4 RBP4

RBP4是一種主要來源于肝臟和脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。過去認(rèn)為其作用是轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的維生素A。而近期的研究發(fā)現(xiàn)，RBP4作為一種脂肪細(xì)胞因子，可能具有引起IR的作用，參與一系列與IR相關(guān)疾病，包括糖尿病、代謝綜合征、NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

Yang等［6］最早在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除脂肪特異性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4基因后，小鼠肌肉和肝臟內(nèi)繼發(fā)IR，小鼠脂肪組織內(nèi)RBP4的表達(dá)升高。在多種遺傳和飲食誘導(dǎo)的IR小鼠模型中，血清RBP4水平均顯著升高，且血清RBP4水平與胰島素水平呈顯著正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在RBP4轉(zhuǎn)基因鼠肌肉組織中，胰島素刺激狀態(tài)下PI3K活性下降30%，而RBP4基因剔除純合子和雜合子小鼠肌肉組織PI3K活性均增強(qiáng)了80%。正常小鼠注射RBP4后，肌肉組織胰島素刺激的PI3K活性降低34%，IRS-1酪氨酸磷酸化降低24%，但對(duì)胰島素受體的酪氨酸磷酸化和胰島素受體及IRS-1蛋白表達(dá)無影響。給予合成型維甲酸類藥物可降低血清RBP4水平，且恢復(fù)肌肉組織IRS-1的磷酸化水平，表明RBP4能促使肌肉組織發(fā)生IR。此外，RBP4還可直接誘導(dǎo)肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因的表達(dá)，增加肝糖輸出，促進(jìn)IR的發(fā)生［17］。一些研究希望能找到RBP4與NAFLD的關(guān)系，Seo等［18］研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者中血清RBP4水平明顯增高并且RBP4是與NAFLD關(guān)聯(lián)的獨(dú)立相關(guān)因素。然而，Nobili等［19］對(duì)59例通過活檢證實(shí)是脂肪肝的兒童進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血清RBP4的水平在單純性脂肪肝、邊緣脂肪性肝炎、脂肪性肝炎中逐級(jí)遞減。Schina等［20］通過對(duì)配對(duì)的成年NAFLD及健康個(gè)體進(jìn)行調(diào)查，也發(fā)現(xiàn)NAFLD個(gè)體血清RBP4水平明顯低于對(duì)照組，從而在成人范圍內(nèi)證實(shí)了 Nobili的研究。Alkhouri等［21］的研究也顯示，NAFLD非肝硬化的個(gè)體血清RBP4水平明顯高于NAFLD肝硬化個(gè)體，但是單純性脂肪肝與脂肪性肝炎個(gè)體內(nèi)血清RBP4水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，關(guān)于血清RBP4水平與NAFLD的關(guān)系，目前仍然沒有較一致的結(jié)論。

5 內(nèi)臟脂聯(lián)素

Fukuhara等［22］利用差異顯示技術(shù)在人和小鼠內(nèi)臟脂肪中提取了一種新的脂肪細(xì)胞因子即內(nèi)臟脂聯(lián)素(visfatin)，因主要由內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌而命名。內(nèi)臟脂聯(lián)素不僅增加胰島素的敏感性，而且具有類胰島素作用，能降低糖尿病小鼠的血糖水平和胰島素水平，甚至誘導(dǎo)脂肪和肌肉組織中的葡萄糖攝取并抑制肝臟組織中葡萄糖生成，表明內(nèi)臟脂聯(lián)素可能在防止IR的發(fā)生中起重要作用。

目前內(nèi)臟脂聯(lián)素與IR的關(guān)系尚未十分清楚。Kralisch等［23］研究了激素對(duì)內(nèi)臟脂聯(lián)素基因表達(dá)的影響，將脂肪細(xì)胞和地塞米松進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)增加了1.5倍，而與生長激素、腫瘤壞死因子α和異丙腎上腺素分別培養(yǎng)時(shí)，內(nèi)臟脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)則分別減少了45%、36%和43%，說明IR所致的激素水平改變，能夠調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)，提示內(nèi)臟脂聯(lián)素可能是引起肥胖和IR的重要環(huán)節(jié)。Lee等［24］研究發(fā)現(xiàn)，通過有氧訓(xùn)練可降低青壯年女性肥胖者血漿中內(nèi)臟脂聯(lián)素的水平及IR的發(fā)生。對(duì)糖尿病小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂聯(lián)素在降低血糖和胰島素水平的同時(shí)，還可以通過增加PPAR和脂聯(lián)素基因的表達(dá)而增加胰島素的敏感性。Wen等［5］利用FFA作用于脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)IR，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞中內(nèi)臟脂聯(lián)素 mRNA表達(dá)增加;而內(nèi)臟脂聯(lián)素mRNA表達(dá)的下調(diào)可以促使FFA對(duì)胰島素的敏感性的損害，由此提示內(nèi)臟脂聯(lián)素對(duì)胰島素的敏感性有一定的保護(hù)作用。但也存在不同觀點(diǎn)，臨床研究表明，在一定條件下FFA水平升高能誘導(dǎo)IR，但并不影響血漿內(nèi)臟脂聯(lián)素水平及其mRNA表達(dá)，故認(rèn)為內(nèi)臟脂聯(lián)素與IR無關(guān)［25］。

脂肪細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體物質(zhì)能量代謝有重要作用，尤其在肥胖及IR中的作用日漸突出，脂聯(lián)素、瘦素能改善IR，而抵抗素、RBP4及內(nèi)臟脂聯(lián)素與IR之間的關(guān)系尚存爭議。IR在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中扮演十分重要的角色，因此進(jìn)一步研究脂肪細(xì)胞因子與IR的關(guān)系及其在NAFLD中的作用，對(duì)NAFLD的診斷及治療具有重要意義。

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