78例缺氧性肝炎患者臨床特點分析

白 靜，劉 沖，翁以炳，段美麗

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院重癥醫(yī)學科，北京100050)

缺氧性肝炎，過去也稱缺血性肝炎或休克肝，以肝小葉中央性肝細胞壞死及肝酶指標急劇性的一過性升高為特點。有報道該病在重癥監(jiān)護病房收治患者中的發(fā)病率高達10%，主要與低心排血量及感染性休克有關(guān)［1］。由于可導(dǎo)致嚴重低血糖、肝肺綜合征、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥，且缺乏有效治療手段，缺氧性肝炎預(yù)后不佳，因此早期診斷、早期干預(yù)非常重要。在此回顧性分析2004年7月至2010年7月間我科收治的78例缺氧性肝炎患者的臨床資料，包括年齡、性別、病因、急性生理與慢性健康評分、各器官功能監(jiān)測指標、并發(fā)癥、治療及預(yù)后，旨在探討其臨床特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2004年7月至2010年7月間北京友誼醫(yī)院重癥醫(yī)學科缺氧性肝炎患者，共78例患者入選本研究，占同期收治2420例患者的3.22%。缺氧性肝炎診斷標準參照 Gibson等［2］及Gitlin等［3］文獻。

1.2 方法 監(jiān)測患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、堿性磷酸酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽紅素、肌酐、尿素氮、凝血酶原活動度、凝血酶原時間及血糖等血清學指標。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點 78例缺血缺氧性肝病患者的男女比例為 1.89∶1(51∶27)，發(fā)病年齡為37～91歲，中位年齡(67±4.52)歲。原發(fā)基礎(chǔ)疾病主要包括急/慢性心力衰竭(46例)、冠心病(38例)、低血容量性休克(27例)、心律失常(24例)、高血壓病(21例)、重度膿毒癥(14例)、慢性阻塞性肺疾病(12例)，此外，還有心臟瓣膜病(5例)、創(chuàng)傷(3例)、夾層動脈瘤(2例)、急性肺栓塞(1例)、日射病(1例)等少見病。臨床表現(xiàn)包括低血壓、呼吸困難、水腫、頸靜脈怒張等循環(huán)、呼吸衰竭癥狀，以及惡心、嘔吐、黃疸、肝大疼痛等肝炎癥狀，無明顯特異性。入ICU最初24 h的急性生理與慢性健康評分為16～29分，其中37例患者合并多臟器功能不全綜合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)占47.4%。

2.2 器官功能監(jiān)測指標 所有患者發(fā)病后監(jiān)測血清ALT峰值范圍達正常值上限的29.5～183.7倍，AST升高的峰值范圍達正常值上限的21.4～217.8倍，LDH升高的峰值范圍達正常值上限的1.89～35.78倍。此外，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶最高分別可達正常值上限的9.31倍和3.93倍。88.5%(69例)的患者ALT于發(fā)病后48 h達峰，59%(46例)的患者AST較ALT峰值更高。共有65例患者發(fā)生膽紅素升高，且均于轉(zhuǎn)氨酶達峰后1～2 d逐漸升高，最高為正常值上限的12倍，但顯性黃疸并不多見。47例患者存在腎功能異常，血清肌酐及尿素氮值均增高，平均值分別為(328.56±208.37)μmol/L和(14.62±5.44)mmol/L。36例患者出現(xiàn)凝血功能異常，其中8例發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血。共有71例(91%)發(fā)生血糖異常，其中62例(79.4%)出現(xiàn)高血糖，另有7例(9.0%)出現(xiàn)低血糖。

2.3 轉(zhuǎn)歸 78例患者的治療主要針對原發(fā)病，包括積極糾正心力衰竭、改善缺氧狀態(tài)、擴容、增加血管活性、抗感染等，在此基礎(chǔ)上輔以保肝治療，同時加強其他臟器功能支持。經(jīng)過治療，共有41例患者于住院期間死亡，病死率為52.6%(41/78)。從發(fā)病至死亡的時間范圍為20 h至135 d，平均(18.36±29.05)d。存活的37例患者ALT值均于去除誘因后的72 h內(nèi)即可下降50%，并于4～15 d內(nèi)降至正常范圍。合并MODS患者的病死率為67.6%，明顯高于未合并MODS的39.0%。

3 討論

有學者報道，缺氧性肝炎在內(nèi)科重癥監(jiān)護病房的發(fā)生率為 1.1%［3］，與本文同期收治的 3.22%相近，且多見于男性［1-6］。本病曾被認為與缺血有關(guān)，以往被定義為“休克肝”。而研究發(fā)現(xiàn)并非所有患者均存在低血壓或休克，2003年，Henrion等［4］提出心力衰竭、休克或呼吸衰竭患者出現(xiàn)肝功能障礙的共同病理生理基礎(chǔ)為氧供嚴重不足，故其概念應(yīng)被更準確地定義為缺氧性肝炎。

由于肝臟是一個內(nèi)皮細胞非常豐富的器官，對缺血缺氧極其敏感，所以任何原因?qū)е赂闻K血供減少或機體缺氧，并超過肝臟保護機制的閾值時，均可引起本病。臨床表現(xiàn)大多與原發(fā)病相關(guān)，缺乏特異性，也可具有肝病表現(xiàn)，但并不明顯，易被原發(fā)病掩蓋。由于存在全身性缺血缺氧，常并發(fā)急性腎損傷、缺血缺氧性腦病等多器官功能不全，進而出現(xiàn)少尿或無尿及意識障礙，但后者應(yīng)注意與肝性腦病鑒別，必要時完善血氨、腦電圖等檢查協(xié)助診斷。

目前大多數(shù)資料均顯示，發(fā)生本病時，血清ALT、AST在發(fā)病后12～48 d內(nèi)達峰值，即正常值上限的25～250倍，去除誘因后的72 h內(nèi)即可下降50%，經(jīng)治療后可于10～14 d降至正常［1-5］。該文收集的病例資料所顯示情況與文獻報道相符合，轉(zhuǎn)氨酶這種速升速降的特點，可作為與其他類型肝炎的重要鑒別依據(jù)之一。此外，由于缺氧性肝炎的AST、ALT水平呈急劇性升高，臨床常被誤診為暴發(fā)性肝炎。2004年，Denis等［7］提出當臨床上懷疑暴發(fā)性肝炎時，可通過兩項檢查協(xié)助鑒別，即腹部超聲提示特征性的下腔靜脈與肝靜脈擴張以及多普勒超聲心動圖證實心臟基礎(chǔ)疾病，但國內(nèi)尚無相關(guān)文獻證實，有待進一步研究。大多數(shù)患者的AST升高幅度比ALT大，AST/ALT的比值＞l者占59.0%(46例)。由于ALT主要存在于肝小葉周邊細胞的胞質(zhì)內(nèi)，AST則主要存在于線粒體內(nèi)，因此AST越高，說明肝組織壞死越嚴重。但值得注意的是心肌和骨骼肌也含有大量的AST，且缺氧性肝炎可由心臟病誘發(fā)，而上述患者中72.92%(35例)伴有心臟疾病，故應(yīng)加強鑒別。轉(zhuǎn)氨酶升高的同時，81.3%(65例)的患者發(fā)生膽紅素異常，但并不顯著。Gitlin等［3］提出早期即升高的LDH可能是本病與急性病毒性肝炎區(qū)別的指標之一，而該文資料中共有53例患者檢測LDH，均高于正常，但LDH是由來自不同臟器的5種同工酶組成的，存在明顯的組織特異性，因此對肝病的診斷特異性不強，必要時可進行同工酶檢測。

60.26 %(47例)的患者合并腎功能異常，及時糾正誘因治療后，其中59.6%(28例)的肌酐水平于3～5 d內(nèi)開始逐漸下降，但肌酐水平與ALT無明顯相關(guān)性，說明腎臟損傷與肝臟損傷的嚴重程度無關(guān)，可能提示兩者對于缺血缺氧的敏感性不同［8］。此外，肝功能損傷可能導(dǎo)致凝血因子生成減少，進而出現(xiàn)凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度下降。有學者提出凝血酶原時間為本病特征性生化指標之一，具有判斷預(yù)后的價值［4］。Fuchs等［9］的統(tǒng)計研究認為，血糖降低是本病的顯著特征之一，且血糖水平與ALT和肌酐水平呈負相關(guān)，可能的機制為肝腎損害導(dǎo)致的糖原異生減少。而本組資料卻顯示79.4%的患者出現(xiàn)高血糖，這與 Henrion等［4］的研究結(jié)論一致，可能與其發(fā)病時的應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，因此缺氧性肝炎與血糖的關(guān)系還需進一步研究明確。

本病的治療原則主要為針對原發(fā)病，糾正缺血缺氧狀態(tài)，同時加強其他臟器功能支持。此外臨床常有藥物還包括N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、硫辛酸等抗氧化劑。有動物實驗證實，后者可通過介導(dǎo)促凋亡基因Bad滅活及抗凋亡基因Bcl-2的表達而有效減少肝臟的缺血/再灌注損傷［10］，但無可靠的病例對照研究，具體療效還需進一步探討。既往文獻資料報道，缺氧性肝炎的病死率較高(＞50%)，且往往由于嚴重的基礎(chǔ)疾病所致［3，4，7］。本組資料的病死率為52.6%，同時合并MODS患者的病死率明顯高于無MODS者。病死率高，其預(yù)后取決于原發(fā)疾病、病情及肝臟損傷程度與持續(xù)時間［11］。因此，早期診斷，及時控制原發(fā)病可改善預(yù)后。

綜上所述，缺氧性肝炎已成為ICU患者急性肝損害的重要原因，病死率較高，應(yīng)引起臨床醫(yī)師足夠的重視。對于發(fā)生低血容量休克、心力衰竭、呼吸衰竭并伴有肝功能異常的患者，應(yīng)考慮到發(fā)生缺氧性肝炎的可能，需密切監(jiān)測肝功能，積極治療原發(fā)病，避免肝臟發(fā)生不可逆損傷。

［1］Fuhrmann V，Jager B，Zubkova A.Hypoxic hepatitis-epidemiology，pathophysiology and clinical management［J］.Wien Klin Wochenschr，2010，122(5):129-139.

［2］Gibson PR，Dudley FJ.Ischemic hepatitis:clinical features，diagnosis and prognosis［J］.Aust N Z J Med，1984，14(6):822-825.

［3］Gitlin N，Serio KM.Ischemic hepatitis:widening horizons［J］.Am J Gastroenterol，1992，87(7):831-836.

［4］Henrion J，Schapira M，Luwaert R，et al.Hypoxic hepatitis:clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases［J］.Medicine(Baltimore)，2003，82(6):392-406.

［5］Birrer R，Takuda Y，Takara T.Hypoxic hepatopathy:pathophysiology and prognosis［J］.Intern Med，2007，46(14):1063-1070.

［6］Ebert EC.Hypoxic liver iniury［J］.Mayo Clin Proc，2006，81(9):1232-1236.

［7］Denis C，De Kerguennec C，Bernuau J，et al.Acute hypoxic hepatitis(liver shock):still a frequently overlooked cardiological diagnosis［J］.Eur J Heart Fail，2004，6(5):561-565.

［8］Kramer L，Jordan B，Druml W，et al.Incidence and prognosis of early hepatic function in critically ill patients-a prospective multicenter study［J］.Crit Care Med，2007，35(4):1099-1104.

［9］Fuchs S，Bogomolski-Yahalom V，Paltiel O.Ischemic hepatitis:clinical and laboratory observations of 34 patients［J］.J Clin Gastroenterol，1998，26(3):183-186.

［10］Duenschede F，Erbes K，Riegler N，et al.Protective effects of ischemic preconditioning and application of lipoic acid prior to 90 min of hepatic ischemia in a rat model［J］.World J Gastroenterol，2007，13(27):3692-3698.

［11］Henrion J.Ischemia/reperfusion injury of the liver:pathophysiologic hypotheses and potential relevance to human hypoxic hepatitis［J］.Acta Gastroenterology Belg，2000，63(4):336-347.