中藥抗腫瘤機(jī)制的研究現(xiàn)狀

呂 賀(綜述)，樸成國(guó)，李香丹，孫 抒※(審校)

(1.吉林省延邊大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，延吉133002;2.延吉市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林延吉133002)

眾所周知，目前惡性腫瘤的治療仍然是困擾人類(lèi)的一個(gè)重大難題。在臨床治療中，手術(shù)、放療及化療成為治療腫瘤的基本手段，但是卻存在不良反應(yīng)大、長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題，這無(wú)疑給患者帶來(lái)了不可避免的折磨和痛苦。近年來(lái)，擁有安全性高、價(jià)格低廉、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)的中藥在抗腫瘤方面取得了可喜的成就。但是，不同中藥的抗腫瘤機(jī)制卻有所不同，現(xiàn)就中藥不同抗腫瘤機(jī)制方面的研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

促進(jìn)細(xì)胞凋亡是治療腫瘤的有效途徑之一，它能夠改善腫瘤患者的預(yù)后［1］。許多中藥的抗腫瘤機(jī)制是通過(guò)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡途徑而完成的。腫瘤細(xì)胞的凋亡過(guò)程與多種基因直接密切相關(guān)。其中促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用的有Fas、Bax、p53等基因，凋亡抑制基因家族有Bcl-2、c-myc等。Liu等［2］研究證實(shí)，藤黃酸能通過(guò)下調(diào)凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表達(dá)而誘導(dǎo)胃癌BGC2823細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。呂雪榮等［3］研究了玉竹提取物B對(duì)人T細(xì)胞白血病細(xì)胞(6T-CEM)細(xì)胞和人類(lèi)正常T淋巴細(xì)胞的影響，結(jié)果表明玉竹提取物B能夠抑制CEM細(xì)胞的增殖，其抑制作用隨著提取液濃度的增加逐漸增強(qiáng);并且能誘導(dǎo)CEM細(xì)胞凋亡;而玉竹提取物B對(duì)人類(lèi)T細(xì)胞的增殖卻沒(méi)有明顯的影響。Jiang等［4］研究表明，苦參堿可以上調(diào)細(xì)胞周期蛋白E2F-1，同時(shí)誘發(fā)細(xì)胞色素C的釋放，激活caspase-3和caspase-9，從而通過(guò)線粒體途徑來(lái)誘導(dǎo)人類(lèi)慢性髓性白血病K562細(xì)胞的凋亡。不僅僅單味中藥能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而導(dǎo)致抗腫瘤作用，大量的試驗(yàn)和研究也證明了復(fù)合中藥也同樣有明顯的效果。周喜漢等［5］的實(shí)驗(yàn)采用四甲基偶氮唑鹽法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞抑制率，流式細(xì)胞儀檢測(cè)腫瘤細(xì)胞凋亡率，半定量反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)Fas和Bax mRNA的表達(dá)水平，結(jié)果證實(shí)了苦參堿可以誘導(dǎo)結(jié)腸癌SWlll6的細(xì)胞凋亡，它的作用機(jī)制可能與上調(diào)Fas和Bax mRNA的表達(dá)有關(guān)系。蘇勉誠(chéng)等［6］采用流式細(xì)胞術(shù)的方法檢測(cè)中藥復(fù)方癌寧及順鉑誘導(dǎo)人胃腺癌低分化細(xì)胞(SGC-790)凋亡基因的表達(dá)。p53蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化，與腫瘤細(xì)胞的凋亡密切相關(guān);而B(niǎo)cl-2有抑制細(xì)胞凋亡的作用，能延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞存活［7，8］。該實(shí)驗(yàn)研究表明在人胃腺癌中復(fù)方癌寧使p53和Bcl-2呈現(xiàn)反向表達(dá)關(guān)系，即在癌寧誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中，p53起正調(diào)節(jié)作用，Bcl-2起負(fù)調(diào)節(jié)作用。三氧化二砷誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡是多路徑、多靶點(diǎn)的復(fù)雜過(guò)程，包括突變型p53基因表達(dá)上調(diào)，Bcl-2基因表達(dá)下調(diào)等。大量體外研究結(jié)果表明三氧化二砷可以明顯抑制肺癌細(xì)胞株增殖，并且其主要機(jī)制是誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡［9］。

2 抑制腫瘤端粒酶活性

端粒及端粒酶與惡性腫瘤的關(guān)系是目前腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。近年發(fā)現(xiàn)，端粒及端粒酶與惡性腫瘤的形成關(guān)系密切，90%惡性腫瘤細(xì)胞中端粒酶活性呈陽(yáng)性，而大多正常人體細(xì)胞中基本測(cè)不到端粒酶活性［10］。端粒酶的活性表達(dá)是細(xì)胞永生化或惡性化的重要標(biāo)志［11］。端粒酶的激活使細(xì)胞無(wú)限增殖最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，控制端粒酶活性是抗腫瘤機(jī)制之一。經(jīng)大量的試驗(yàn)和研究證實(shí)，中藥在抑制端粒酶活性方面有重要作用。秦云才等［12］采用TRAP-銀染法測(cè)定端粒酶活性，通過(guò)形態(tài)學(xué)觀察和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)凋亡率，探討了中藥紫杉醇抗胃癌細(xì)胞的機(jī)制。結(jié)果證明紫杉醇抑制端粒酶活性可能是其抗腫瘤作用的機(jī)制之一。范鈺等［13］以胃癌SGC-7901細(xì)胞為模型，采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測(cè)Bcl-2基因mRNA的變化，采用聚合酶鏈反應(yīng)-酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)其端粒酶活性，研究β欖香烯對(duì)端粒酶活性和癌基因Bcl-2的影響。結(jié)果顯示，β欖香烯抑制Bcl-2的基因表達(dá)以及抑制胃癌細(xì)胞的端粒酶活性，并且抑制效果與藥物濃度及作用時(shí)間密切相關(guān)。此結(jié)果說(shuō)明β欖香烯抑制癌細(xì)胞的端粒酶活性可能與下調(diào)Bcl-2的基因表達(dá)有密切關(guān)系。耿傳營(yíng)等［14］利用齊墩果酸、姜黃素和大蒜素3種中藥單體作用于人宮頸癌(Mel80)細(xì)胞，采用四甲基偶氮唑鹽法檢測(cè)3種中藥單體對(duì)人宮頸癌細(xì)胞的殺傷作用，采用端粒重復(fù)序列擴(kuò)增法(TRAP)法檢測(cè)3種中藥單體對(duì)人宮頸癌細(xì)胞端粒酶活性的抑制作用。結(jié)果顯示，這3種中藥單體使人宮頸癌細(xì)胞的增殖率明顯降低，同時(shí)對(duì)人宮頸癌細(xì)胞端粒酶活性也有抑制作用，并且呈現(xiàn)一定的時(shí)相性。李宏捷等［15］應(yīng)用端粒重復(fù)序列擴(kuò)增法-聚合酶鏈反應(yīng)-酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法檢測(cè)在天然產(chǎn)物綿毛胡桐內(nèi)酯作用之后，人口腔上皮癌KB細(xì)胞端粒酶活性的變化。結(jié)果表明，綿毛胡桐內(nèi)酯作用KB細(xì)胞后端粒酶活性出現(xiàn)抑制作用，且各給藥組隨綿毛胡桐內(nèi)酯濃度的增加端粒酶抑制作用呈顯著性增強(qiáng);并且同一濃度隨著作用時(shí)間延長(zhǎng)，抑制作用逐漸增強(qiáng)。結(jié)論證明，綿毛胡桐內(nèi)酯對(duì)人口腔上皮癌細(xì)胞產(chǎn)生抑癌作用的機(jī)制之一是通過(guò)抑制端粒酶活性來(lái)完成的。許愛(ài)華等［16］研究銀杏外種皮多糖對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞p53基因表達(dá)和端粒酶活性的影響。結(jié)果證明，銀杏外種皮多糖抑制基因表達(dá)以及抑制端粒酶活性，說(shuō)明復(fù)合中藥銀杏外種皮多糖的抗腫瘤機(jī)制可能與抑制p53基因表達(dá)以及抑制端粒酶活性有關(guān)。余志英等［17］通過(guò)端粒重復(fù)序列擴(kuò)增法-銀染法測(cè)定了紫杉醇對(duì)卵巢癌HO-8910細(xì)胞端粒酶活性的影響，證實(shí)了中藥紫杉醇對(duì)癌細(xì)胞有明顯抑制作用，并且其機(jī)制可能與抑制端粒酶活性有關(guān)。何松等［18］采用聚合酶鏈反應(yīng)-酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)了苦參堿對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG-2的端粒酶活性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一定濃度的苦參堿都可以不同程度地抑制HepG-2細(xì)胞端粒酶活性，并且具有劑量和時(shí)間依賴(lài)性。結(jié)論證實(shí)苦參堿發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制之一是其對(duì)端粒酶活性的抑制作用。綜上所述，大量的試驗(yàn)和研究結(jié)果顯示許多中藥可以抑制端粒酶活性，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的效果。

3 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用

在惡性腫瘤的治療過(guò)程中，腫瘤轉(zhuǎn)移成為主要障礙之一，對(duì)患者生命造成了嚴(yán)重威脅。所以，控制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移播散是決定患者預(yù)后狀態(tài)和生命質(zhì)量的重要因素。林洪生等［19］研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能夠抑制腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，抑制黏附因子表達(dá)，減小內(nèi)皮細(xì)胞通透性，從而達(dá)到抗腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。同樣，黃建波等［20］采用復(fù)制移植性小鼠Lewis肺癌轉(zhuǎn)移模型的方法，觀察用加味百合地黃湯作用前后顯微鏡下的轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和抗轉(zhuǎn)移率等情況，結(jié)果顯示加味百合地黃湯有較顯著的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。白藜蘆醇是一種多酚類(lèi)的化合物。曹文濤等［21］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能抑制腫瘤新生血管的生成和生長(zhǎng)，通過(guò)多種途徑抑制腫瘤細(xì)胞的起始、促進(jìn)和發(fā)展過(guò)程，具有抗腫瘤的作用。夏衛(wèi)軍等［22］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥莪術(shù)水提液在高濃度下顯著抑制小鼠黑素瘤高轉(zhuǎn)移細(xì)胞B16-BL6的轉(zhuǎn)移能力，證實(shí)了中藥莪術(shù)明顯抑制黑素瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。

4 增強(qiáng)機(jī)體免疫力

所有人都屬于潛在的癌癥患者，只不過(guò)大多數(shù)人身體內(nèi)的癌細(xì)胞在免疫力的作用下處于被阻遏的狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體免疫力在正常值以上時(shí)，癌癥會(huì)藏匿于體內(nèi)不被表現(xiàn);而當(dāng)機(jī)體的免疫力在正常值以下，不能抵御惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲時(shí)，癌細(xì)胞因?yàn)榈玫搅擞欣谠鲋车沫h(huán)境從而迅速生長(zhǎng)并表現(xiàn)出來(lái)。因此，免疫防御等功能的失調(diào)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要條件。換句話說(shuō)，“增強(qiáng)機(jī)體免疫功能”是預(yù)防、治療癌癥的關(guān)鍵步驟之一。靈芝及其主要成分靈芝多糖有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，而抗腫瘤作用與免疫調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)。說(shuō)明它的抗腫瘤機(jī)制是通過(guò)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的［23］。蔡寅等［24］研究苦瓜多糖的體內(nèi)抗腫瘤及增強(qiáng)免疫作用及其機(jī)制。推測(cè)苦瓜多糖具有明顯的免疫增強(qiáng)活性并可能通過(guò)刺激淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活化來(lái)增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而達(dá)到抗腫瘤細(xì)胞效果。張艷瓊等［25］通過(guò)建立荷U14小鼠宮頸癌模型，探索了天花粉蛋白對(duì)荷小鼠宮頸鱗癌U14體內(nèi)的抗腫瘤活性。結(jié)論證明，在小鼠體內(nèi)，當(dāng)天花粉蛋白為一定劑量(0.2 mg/kg)時(shí)，具有一定的免疫調(diào)節(jié)和增強(qiáng)體液免疫功能的作用，從而證實(shí)其有抗宮頸癌的作用。朱彩平等［26］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了枸杞多糖對(duì)H22肝癌小鼠的抗腫瘤機(jī)制之一是增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。張亮亮［27］總結(jié)了桂枝茯苓丸抗腫瘤作用的主要途徑是其對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié);另外，對(duì)腫瘤的直接殺傷作用也實(shí)現(xiàn)了桂枝茯苓丸抗腫瘤的目的。陳露等［28］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)草多糖可以明顯抑制S180腹水瘤細(xì)胞，并且它的抗腫瘤機(jī)制可能是通過(guò)提高免疫活性而實(shí)現(xiàn)的。經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)足以證實(shí)很多天然無(wú)毒害的中藥可以通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能來(lái)達(dá)到抗腫瘤的效果。同時(shí)，鑒于很多中藥有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用，這對(duì)以后中藥在臨床上的用藥篩藥方面也提供了一定的理論基礎(chǔ)，起到了不可估量的作用。

5 其他抗腫瘤機(jī)制

中藥的抗腫瘤作用機(jī)制復(fù)雜多樣。中藥還通過(guò)直接的細(xì)胞毒作用、影響腫瘤細(xì)胞膜作用、抗氧化作用、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性、對(duì)化療不良反應(yīng)的治療作用等不同方式來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤效果。饒朝龍等［29］采用流式細(xì)胞儀方法證實(shí)在烏頭類(lèi)生物堿作用下，體外培養(yǎng)的大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞增殖活動(dòng)被抑制，ras基因表達(dá)也受到抑制，這可能是烏頭類(lèi)中藥抗腫瘤細(xì)胞作用的重要靶點(diǎn)和分子機(jī)制。陳紅霞等［30］報(bào)道蟲(chóng)草多糖可以直接或間接釋放毒殺因子殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

6 展望

惡性腫瘤患者的發(fā)病率和病死率仍然趨于逐年上升趨勢(shì)。外科切除、藥物化療和放射治療都有其各自的局限性和缺陷性，為了克服這些缺點(diǎn)和不足，許多學(xué)者正在進(jìn)一步努力研究應(yīng)用于腫瘤的綜合治療方法。中藥具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、不易產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)小、安全有效等優(yōu)點(diǎn)，因此，中醫(yī)藥應(yīng)用在臨床治療方面?zhèn)涫荜P(guān)注。從廣大學(xué)者的科研成果來(lái)看，中藥確實(shí)同人們所預(yù)料的一樣，在臨床治療上的確有顯著的療效。在某種程度上講，可以彌補(bǔ)西醫(yī)的不足。但是，中藥成分復(fù)雜多樣，要從中尋找安全性高且有效的活性成分仍然是實(shí)驗(yàn)研究中的難題，尚有待于科研工作者更深入更規(guī)范的研究。

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