血管內(nèi)皮生長因子A與腫瘤淋巴管新生的研究進展

鄒 容(綜述)，劉陶文(審校)

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院暨桂林醫(yī)學院附屬南溪山醫(yī)院腫瘤科，廣西桂林541002)

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學特征，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是多因素、多基因相互協(xié)調(diào)作用的多階段過程。血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤主要的轉(zhuǎn)移方式，相對血行轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移機制研究較少。淋巴管在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial cell growth factor A，VEGF-A)除了能促進腫瘤血管生長外，對腫瘤淋巴管生長也有重要影響。在此主要介紹VEGF-A在促進淋巴管新生方面的主要進展。

1 VEGF-A

VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盤生長因子和蛇毒 VEGF(snake venom VEGF，svVEGF)等 7 個成員［1，2］，它們之間氨基酸序列高度同源，都與同型的VEGFR結(jié)合，在胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、炎性反應(yīng)、腫瘤生長與轉(zhuǎn)移等生理及病理過程中起重要作用。VEGF-A是1989年Ferrara等［3］在牛垂體濾泡星形細胞體外培養(yǎng)液中首先純化的，新近研究證實，VEGF-A是血管內(nèi)皮細胞特異性的有絲分裂原，具有刺激血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和增加血管通透性的作用，被認為是作用最強、特異性高的血管形成調(diào)控因子［4］。VEGF-A主要通過與 VEGFR-1、VEGFR-2高度特異性結(jié)合，使受體自身磷酸化而激活細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，實現(xiàn)生物學效應(yīng)。VEGF-B常與VEGF-A協(xié)同表達于組織中，通過二硫鍵與VEGF-A連接構(gòu)成異源二聚體而影響VEGF-A分子的生物學活性，且與VEGFR-1結(jié)合發(fā)揮生物學作用［5］。VEGF-A有增加微小靜脈通透性的作用，可導(dǎo)致血漿蛋白和纖維蛋白原外滲，引起細胞外基質(zhì)改變、纖維蛋白沉積和新的基質(zhì)形成。為腫瘤的血管生成和浸潤轉(zhuǎn)移提供了基礎(chǔ)［6］。

2 淋巴管新生與腫瘤

2.1 腫瘤淋巴管新生 淋巴管新生是指在原來淋巴管的基礎(chǔ)上長出新的毛細淋巴管的過程。在某些病理狀態(tài)，淋巴管內(nèi)皮細胞受趨化因子作用而遷移至局部組織，然后在內(nèi)皮生長因子作用下增殖形成新的淋巴管，包括淋巴管內(nèi)皮細胞遷移、增殖和管腔形成等過程。毛細淋巴管以膨大的盲端起始，僅由一層內(nèi)皮細胞組成，幾乎不被周細胞或平滑肌細胞包被，管壁極薄，基底膜不連續(xù)或完全缺乏，內(nèi)皮細胞間又缺乏緊密連接，從而使毛細淋巴管直接與組織間隙相通。腫瘤細胞進入淋巴管可能較血管更容易［7］。腫瘤細胞容易沿著這些間隙，通過黏附、遷移等侵入毛細淋巴管，然后聚集形成癌栓進入下一級淋巴管和局部淋巴結(jié)形成淋巴道轉(zhuǎn)移［8］，這是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移和擴散的重要途徑。而且，淋巴管是腫瘤細胞進入?yún)^(qū)域淋巴結(jié)的主要通道，淋巴管生成潛在增加了腫瘤細胞進入淋巴結(jié)的可能性［9］。因此，腫瘤細胞通過新生淋巴管轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)被視為腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)后指標，抑制腫瘤的淋巴管新生被認為是腫瘤診斷和決定治療方案的重要依據(jù)。但是，由于缺乏淋巴特異性標記和對淋巴管新生知識的匱乏，淋巴管新生并沒有像血管新生那樣得到關(guān)注［10］。淋巴管形成調(diào)節(jié)因子和其他淋巴管內(nèi)皮特異性標志物的發(fā)現(xiàn)以及動物實驗?zāi)Ｐ偷难芯匡@示，惡性腫瘤中存在淋巴管新生，腫瘤源性VEGF-C和VEGF-D與其受體VEGFR-3結(jié)合可誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)淋巴管生成，進而促進腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［11］。臨床發(fā)現(xiàn)，腫瘤最初的生長主要通過誘導(dǎo)血管新生(angiogenesis)提供其所需的營養(yǎng)，但是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要途徑并非僅通過新生血管，而是通過腫瘤誘導(dǎo)的新生淋巴管發(fā)生轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤組織的淋巴管明顯增殖在腫瘤的轉(zhuǎn)移及擴散中起重要作用。研究表明，腫瘤誘導(dǎo)的淋巴管生成不僅僅局限于腫瘤內(nèi)，而在腫瘤引渡區(qū)淋巴結(jié)，尤其是前哨淋巴結(jié)?？梢姷搅馨徒Y(jié)增生、效應(yīng)細胞浸潤甚至新生淋巴結(jié)，這些改變可以伴有腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成［12］。此外，淋巴管生成已被確認為一種新的預(yù)測人類皮膚黑素瘤轉(zhuǎn)移性風險的相關(guān)因素［13］。

2.2 VEGF-A表達與腫瘤淋巴管新生 一般來說，VEGF-A被認為是一種在大多數(shù)人類腫瘤中的促血管生成因子，它通過VEGF受體1及VEGF受體2發(fā)揮作用。在鼠類實驗研究中發(fā)現(xiàn)，VEGF-A能夠促進某些惡性腫瘤淋巴管生成，使腫瘤擴散到局部淋巴結(jié)［14-16］。最近幾個實驗室的研究結(jié)果顯示，VEGF-A能促進人類淋巴血管內(nèi)皮細胞的增生和遷移。Hirakawa等［17］用一種新型轉(zhuǎn)基因小鼠模型，有針對性地使 VEGF-A在小鼠皮膚中過量表達，發(fā)現(xiàn)VEGF-A不僅有力地促進皮膚鱗狀細胞癌淋巴管生成，產(chǎn)生多步皮膚癌變，同時誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的VEGFR-2活躍增殖，通過淋巴管轉(zhuǎn)移到前哨及遠處淋巴結(jié)中。最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是在原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移之前，VEGF-A的過量表達能夠誘導(dǎo)前哨淋巴結(jié)中淋巴管的生成，表明原發(fā)腫瘤在發(fā)生轉(zhuǎn)移之前，會產(chǎn)生淋巴管生成因子使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到前哨淋巴結(jié)。這個新發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的淋巴管生成機制可能是一個重要指標，為治療晚期癌癥及預(yù)防轉(zhuǎn)移提供一種新的靶向治療方法。

盡管VEGF-A促進淋巴管形成的機制尚不清楚，但是有學者［18］在人工培養(yǎng)的淋巴內(nèi)皮細胞中發(fā)現(xiàn)VEGF-A能通過結(jié)合VEGF受體2以促進損傷淋巴管的生長。該研究的實驗分為兩組，在經(jīng)過VEGF-A轉(zhuǎn)基因化的小鼠組中，表皮受損部位能快速形成淋巴管脈管系統(tǒng);在對照組中，21 d后才能看到淋巴管與受損部位相連，且在經(jīng)過VEGF-A轉(zhuǎn)基因化的小鼠組中，淋巴管徑大小及肉芽組織均明顯增大。因此，VEGF-A可能作為一種新的促淋巴管生成因子，通過VEGFR-2傳導(dǎo)信號影響受損淋巴管的形成。人體不同的器官組織都表達VEGF-A［19-20］，同時許多腫瘤都高水平地表達VEGF-A，如乳腺癌［21-23］、結(jié)直腸癌、前列腺癌［21］和肺癌［25］。有報道在惡性淋巴瘤［24］、肺癌［25］以及乳腺癌［23］中，VEGF-A 的表達與淋巴管生成、淋巴管密度增高相關(guān)，VEGF-A的表達在肺癌和結(jié)直腸癌中與淋巴管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［26］。乳腺癌［23］和胃癌［27］中VEGF-A 的表達與腫瘤轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后相關(guān)。吳而回等［28］觀察到，胃癌患者血清VEGF-A、VEGF-C濃度高于健康對照組，并且與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移以及腫瘤TNM分期相關(guān)，VEGF-A和VEGF-C可作為胃癌的生物標志物，聯(lián)合測定血清VEGF-A和VEGF-C濃度預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確度高于單用VEGF-A或VEGF-C。

2.3 VEGF-A與腫瘤預(yù)后 VEGF-A的作用機制、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等仍然不十分清楚。目前掌握的淋巴管生成對于腫瘤轉(zhuǎn)移的重要作用提示可以通過阻斷VEGFR-3的活化以抑制腫瘤經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移，雖然對于已有的轉(zhuǎn)移可能無效，但可以阻斷新的淋巴管生成。因此，預(yù)防性地抑制腫瘤轉(zhuǎn)移對于存在復(fù)發(fā)風險的腫瘤患者具有一定意義，此時可通過應(yīng)用抗淋巴管生成治療聯(lián)合常規(guī)化療達到改善患者預(yù)后和預(yù)防復(fù)發(fā)的目的。

3 結(jié)語

抗淋巴管生成治療聯(lián)合其它全身治療也可用于晚期無法切除的腫瘤?？沽馨凸苌删哂辛己玫膽?yīng)用前景，有望成為腫瘤治療新手段之一。而在真正實現(xiàn)有效安全的臨床應(yīng)用之前，尚有許多問題有待解決，如腫瘤淋巴管生成是否可逆，抗淋巴管生成可能帶來的不良反應(yīng)都有待人們?nèi)ニ伎肌?/p>

［1］Shibuya M.Vascular endothelial growth factor-dependent and-independent regulation of angiogenesis［J］.BMB Rep，2008，41(4):278-286.

［2］Takahashi H，Shibuya M.The vascular endothelial growth factor(VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions［J］.Clin Sci(Lond)，2005，109(3):227-241.

［3］Ferrara N，Henzel WJ.Follicular cells secerte a novel heparinbinding growth factor specific vascular endothelial cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，1989，161(2):851-858.

［4］彭曉林，王斌全，劉濤，等.VEGF-A、VEGF-C、VEGF-R3在喉癌中的表達及其與淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系［J］.實用癌癥雜志，2009，1(24):15-18.

［5］欒寧，王雪峰.VEGF-C與腫瘤轉(zhuǎn)移的研究進展［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2009，17(9):1805-1807.

［6］Ferrara N，Davis-Smyth T.The biology of vascular endothelial growth factor［J］.Endocr Rev，1997，18(1):4-25.

［7］溫玉明，李龍江.口腔頜面部腫瘤學-現(xiàn)代理論與臨床實踐［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:83-122.

［8］Mc Carter MD，Clarke JH，Harken AH，et al.lymphangiogenesis is pivotal to the trials of a successful cancer metastasis［J］.Surgery，2004，135(2):121-124.

［9］Stacker SA，Achen MG，Jussila L，et al.Metastasis:lymphangiogenesis and cancer metastasis［J］.Nat Rev Cancer，2002，2(8):573-583.

［10］李雙喜，王平，劉明耀，等.腫瘤轉(zhuǎn)移中的淋巴管新生［J］.生命中的化學，2008，28(4):375-377.

［11］黃璐，莫維光.大腸癌淋巴管新生的研究進展［J］.廣西醫(yī)學，2010，32(2):211-213.

［12］Achen MG，Stacker SA.Molecular control of lymphatic metastasis［J］.Ann N Y Acad Sci，2008，1131(2):223-234.

［13］Dadras SS，Paul T，Bertoncini J，et al.Tumor lymphangiogenesis:a novel prognostic indicator for cutaneous melanoma metastasis and survival［J］.Am J Pathol，2003，162(6):1951-1960.

［14］Skobe M，Hawighorst T，Jackson DG，et al.Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast cancer metastasis［J］.Nat Med，2001，7(2):192-198.

［15］Stacker SA，Caesar C，Baldwin ME，et al.VEGF-D promotes the metastatic spread of tumor cells via the lymphatics［J］.Nat Med，2001，7(2):186-191.

［16］Mandriota SJ，Jussila L，Jeltsch M，et al.Vascular endothelial growth factor-C-mediated lymphangiogenesis promotes tumour metastasis［J］.EMBO J，2001，20(4):672-682.

［17］Hirakawa S，Kodama S，Kunstfeld R，et al.VEGF-A induces tumor and sentinel lymph node lymphangiogenesis and promotes lymphatic metastasis［J］.J Exper Med，2005，201(7):1089-1099.

［18］Hong YK，Lange-Asschenfeldt B，Velasco P，et al.VEGF-A promotes tissue repair-associated lymphatic vessel formation via VEGFR-2 and the α1β1 and α2β1 integrins［J］.FASEB J，2004，18(10):1111-1113.

［19］Ng YS，Rohan R，Sunday ME，et al.Differential expression of VEGF isoforms in mouse during development and in the adult［J］.Dev Dyn，2001，220(2):112-121.

［20］Mahara AS，Saint-Geniez M，Maldonado AE，et al.Vascular endothelial growth factor localization in the adult［J］.Am J Pathol，2006，168(2):639-648.

［21］Hoeben A，Landuyt B，Highley MS，et al.Vascular endothelial growth factor and angiogenesis［J］.Pharmacol Rev，2004，56(4):549-580.

［22］Brown LF，Berse B，Jackman RW，et al.Increased expression of vascular permeability factor(vascular endothelial growth factor)and its receptors in kidney and bladder carcinomas［J］.Am J Pathol，1993，143(5):1255-1262.

［23］Mohammed RAA，Green A，El-Shikh S，et al.Prognostic significance of vascular endothelial cell growth factors-A，-C and-D in breast cancer and their relationship with angio-and lymphangiogenesis［J］.Br J Cancer 2007，96(3):1092-1100.

［24］Kadowaki I，Ichinohasama R，Harigae H，et al.Accelerated lymphangiogenesis in malignant lymphoma:possible role of VEGF-A and VEGF-C［J］.Br J Haematol，2005，130(6):869-877.

［25］Niki T，Iba S，Tokunou M，et al.Expression ofvascular endothelial growth factors A，B，C，and D and their relationships to lymph node status in lung adenocarcinoma［J］.Clin Cancer Res，2000，6(6):2431-2439.

［26］Tamura M，Ohta Y.Serum vascular endothelial growth factor-C level in patients with primary nonsmall cell lung carcinoma:a possible diagnostic tool for lymph node metastasis［J］.Cancer，2003，98(6):1217-1222.

［27］Maeda K，Chung YS，Ogawa Y，et al.Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in gastric carcinoma［J］.Cancer，1996，77(5):858-863.

［28］吳而回，燕敏.胃癌患者血清 VEGF-A、VEGF-C的臨床研究［D］.上海:上海交通大學碩士畢業(yè)論文，2008.