瘦素與肺癌關系的研究進展

承柯偉(綜述)，馮 源(審校)

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸科，南京210029)

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，現(xiàn)已引起全社會的高度重視。流行病學資料提示肥胖可能會增加某些癌癥的患病風險［1］。瘦素作為肥胖基因編碼的產物，主要與受體結合，調節(jié)體內脂肪儲量和維持能量平衡，但是其與腫瘤的關系也越來越引起人們的關注。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)瘦素受體在不同組織廣泛表達，瘦素具有促進血管生成和遷移、促進細胞增殖分化、增加細胞侵襲能力和調節(jié)機體炎癥、免疫功能的生物學作用?，F(xiàn)已證實瘦素及其受體參與多種惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程，但是對瘦素和肺癌的研究較少。

1 瘦素及其受體的生物學特性及功能

瘦素是一種由肥胖基因(ob)編碼，167個氨基酸組成的含有四個螺旋結構域的脂肪細胞因子。在其分泌至胞外過程中去除21個氨基酸的N-末端信號肽，從而形成146個氨基酸、相對分子質量為16×103的具有生物學活性的瘦素。瘦素主要是由脂肪組織產生，但在很多組織表達，包括胎盤、卵巢、乳腺上皮、骨髓和淋巴樣組織等［1］。瘦素水平主要反映體脂的能量存儲狀況，血清瘦素水平與體脂呈明顯正相關。除此之外還受多種因素影響，如進食、高血糖、糖皮質激素都能促進瘦素分泌，胰島素除了刺激瘦素分泌還能增加瘦素mRNA的表達。女性則高于男性，這種性別差異主要是由于體質量指數不同，同時也受性激素、脂肪數量和體脂分布差異的影響。除了性類固醇和激素外，細胞因子也影響瘦素的分泌，如腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)6，而這些都與腫瘤的形成過程有關［2］。瘦素受體(obR)屬于Ⅰ類細胞因子受體家族，至少有6種亞型:obRa、obRb、obRc、obRd、obRe、obRf。這些亞型有相同的胞外結構，由于不同的mRNA接合，使胞內結構的長度和順序不同。長型受體obRb是主要的瘦素信號通路受體，其含有激活JAK/信號轉導及轉錄活化因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)通路的胞內基序，故又稱功能性受體，其余則為短型受體。obRb和obRa還能激活絲裂原激活的蛋白激酶信號通路。obRa和obRc被認為在轉移瘦素通過血腦屏障中起重要作用，obRe為可溶性受體，與血清蛋白結合，反映瘦素的生物利用度。瘦素受體廣泛分布于下丘腦、脈絡叢、甲狀腺濾泡上皮細胞、骨骼肌細胞、脂肪細胞、胃上皮細胞、胰島B細胞、腎上腺皮質細胞、卵巢濾泡內膜細胞、睪丸間質細胞及心、肺、胸腺、肝、腎、前列腺等組織中。瘦素與瘦素受體特異性結合，通過經典的JAK-STAT3、絲裂原激活的蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶、非經典的AMP激活的蛋白激酶和mTOR信號通路，發(fā)揮生物學作用，如維持能量代謝平衡，調節(jié)胰島素、生長激素、甲狀腺素、糖皮質激素的分泌，促進造血干細胞的分化增殖，調節(jié)生殖功能，促進生長發(fā)育，調節(jié)炎癥、免疫功能及促血管生成等［2］。

2 瘦素與肺癌的關系

2.1 血清瘦素水平與肺癌的關系 大量證據顯示，瘦素及其受體密切參與多種癌癥的病理生理過程。Housa等［3］發(fā)現(xiàn)，瘦素有促進癌細胞增殖和抗凋亡作用，并證實其與直腸結腸癌、乳腺癌、前列腺癌和褐色素瘤的發(fā)展呈正相關。在瘦素與肺癌的研究中有不同的結論，有研究發(fā)現(xiàn)晚期肺癌患者血清瘦素較早期患者及正常人低，這可能與晚期肺癌所導致的惡病質患者體脂水平低下對瘦素分泌起的負反饋有關［4］。也有人認為瘦素只是患者機體營養(yǎng)狀況的一個指標，在肺癌發(fā)展過程中并未發(fā)揮重要作用，血清瘦素水平只受體脂水平影響。但Terzidis等［5］研究發(fā)現(xiàn)在校正公認的混雜因素(如體脂水平、性別等)后，血清瘦素水平仍是肺癌的一個獨立危險因素，這與分子機制研究結論一致，即瘦素啟動基因與發(fā)生肺癌的危險性增高相關，也可能是由于上游癌癥相關因子失調的原因。另外，Carpagnano等［6］報道，非小細胞肺癌患者的呼出氣冷凝液、痰液、血液、尿液及支氣管肺泡灌洗液中瘦素水平明顯增加，認為瘦素在非小細胞肺癌中發(fā)揮了重要作用。Petridou等［7］研究人員發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平是一個獨立的肺癌危險因素，促進肺癌的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 瘦素誘導肺癌細胞增殖 研究發(fā)現(xiàn)人肺癌組織中瘦素及其受體明顯高于肺良性病變［8］及癌旁肺組織［9］。人肺腺癌細胞株A549、鱗癌SQ-5細胞中有ob-Rb表達，瘦素能明顯促進癌細胞增殖和細胞外信號調節(jié)激酶1/2的磷酸化增加。應用特異性的細胞外信號調節(jié)激酶激酶抑制劑PD98059后，瘦素的促增殖作用明顯減弱。因此，瘦素及其受體在肺癌組織中高表達，并通過激活細胞外信號調節(jié)激酶1/2信號通路促進細胞增殖，即瘦素可能通過刺激細胞外信號調節(jié)激酶1/2信號通路的持續(xù)激活而促進肺癌的發(fā)生發(fā)展［9］。另有學者發(fā)現(xiàn)，STAT3、p-STAT3及Bcl-2蛋白在A549細胞中均有表達，瘦素處理后的A549細胞中STAT3、p-STAT3及Bcl-2的表達隨著處理濃度增加而增加，瘦素刺激A549細胞后增殖效應明顯，表明瘦素可能通過JAK/STAT3通路，活化STAT3介導抗凋亡基因Bcl-2的過度表達而使肺癌細胞持續(xù)增殖［10］。

3 瘦素在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制

3.1 免疫機制

3.1.1 固有免疫 細胞遷移是機體基本的生理、病理過程，而免疫細胞的遷移能力是宿主發(fā)揮免疫監(jiān)視功能的先決條件，在癌癥發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關重要的作用。慢性炎癥會增加惡變的危險，機體免疫功能失調可能會促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。持續(xù)或者反復高免疫炎性反應狀態(tài)會誘導機體癌變。瘦素能放大機體的免疫炎性反應，促使炎癥向腫瘤發(fā)展。瘦素受體廣泛表達與免疫細胞，瘦素在固有免疫和適應性免疫中都發(fā)揮著重要作用。

在固有免疫中，瘦素通過增加中性粒細胞的趨化作用和氧自由基產物來調節(jié)其活動和功能;同時增加單核和巨噬細胞的吞噬作用，活化和促進巨噬細胞趨化［11］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)人重組瘦素能使C反應蛋白和P選擇素增加，通過增加血管細胞黏附分子1和胞內黏附因子1的活性上調免疫細胞的趨化作用，放大炎性反應［12］。感染、細胞損傷、活性氧、吸入性顆粒刺激巨噬細胞、間質和內皮細胞合成IL-1、IL-6、瘦素和 TNF-α，上調環(huán)氧化酶2、核因子κB和C反應蛋白，招募白細胞和激活黏附分子，如P選擇素、E選擇素、血管細胞黏附分子、胞內黏附因子［13］。活化的白細胞產生大量的活性氧簇，對細胞造成氧化性損傷，從而增加正常細胞炎性介導的細胞毒作用和DNA損傷。活性氧介導的炎性反應是一個重要的內源性致癌因子，而長期的慢性炎癥會促使其增加。Yamagishi等［14］已經證實瘦素通過增加單核細胞或內皮細胞單核細胞趨化蛋白1來上調活性氧的表達。

瘦素能刺激外周血單核細胞分泌TNF-α、IL-6，激活瘦素受體促進其增殖和活化，類似激活輔助性T細胞1(T helper cell type 1，Th1)，分泌一系列的細胞因子，如 TNF-α、IL-6、干擾素 γ，誘導癌癥發(fā)生。Mattioli等［15］發(fā)現(xiàn)瘦素上調樹突狀細胞的功能和生存時間，下調IL-10分泌，誘導Th0細胞向Th1分化。此外，瘦素還能上調樹突狀細胞 IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α和趨化因子巨噬細胞炎性蛋白1α的表達。核因子κB通路是炎癥向腫瘤演變的重要的分子機制，它的活化能加速多種細胞腫瘤發(fā)生發(fā)展［16］。瘦素能通過核因子κB通路上調這些因子的表達，形成腫瘤所需的炎癥性微環(huán)境［17］。另外，TNF-α和IL-1還能刺激脂肪細胞分泌瘦素，進一步加強和延長瘦素誘導的炎性反應。

瘦素也能上調巨噬細胞環(huán)氧化酶2、白三烯B4和前列腺素E的表達，增加誘導型一氧化氮合酶活性［18］。炎癥誘導誘導型一氧化氮合酶表達上調，從而使活性氮增加，造成DNA損傷，產生基因突變或者加速其發(fā)展過程，從而驅動腫瘤形成。瘦素還能增加內皮型一氧化氮合酶和誘導型一氧化氮合酶的活性，導致脂肪細胞和內皮細胞產生一氧化氮增加。Raso等［18］還發(fā)現(xiàn)瘦素和干擾素γ存在協(xié)同作用，上調誘導型一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶2表達。環(huán)氧化酶2又使白三烯和前列腺素表達上調，使血管的通透性增加和血管舒張，有利于白細胞的聚集，增強炎性反應。此外，前列腺素還能抑制凋亡和刺激血管生成和浸潤?？傊?，慢性炎癥導致持續(xù)環(huán)氧化酶2介導的前列腺素增加，從而凋亡減少和突變細胞存活，促使癌癥發(fā)生。

3.1.2 適應性免疫 正常情況下，機體促腫瘤因子(如IL-6)和抑腫瘤因子(如IL-10、轉化生長因子β)處在平衡狀態(tài)。在炎癥和腫瘤之間，瘦素是一個重要的聯(lián)系點，即瘦素能上調IL-6分泌，并能下調IL-10分泌。瘦素通過降低凋亡比率影響胸腺T細胞的產生、成熟和存活過程。瘦素促使初始T細胞向Th1細胞增殖和分化，并且促使記憶性T細胞功能向Th1細胞的免疫功能轉化，通過增加干擾素γ和TNF-α分泌，以及刺激B細胞分泌IgG2-α［19］。正常人機體Th1/Th2比率處在一個平衡狀態(tài)，但是炎癥狀況下，這個比率會增加。另有研究表明，高Th1/Th2比率的肺癌患者預后更差［20］。

3.2 分子機制 瘦素通過與其受體結合發(fā)揮生物學效應，目前認為主要是通過JAK-STAT和胞外信號調節(jié)激酶途徑。研究表明，瘦素通過快速激活JAKSTAT通路以及誘導胞外信號調節(jié)激酶和絲/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化促進子宮內膜癌和肝癌細胞增殖和浸潤［21，22］。Sebolt-Leopold 等［23］發(fā)現(xiàn)胞外信號調節(jié)激酶通路作為調節(jié)腫瘤增殖、浸潤和存活的中心，是抗癌治療及其重要靶點。絲/蘇氨酸蛋白激酶提供一種存活信號，避免由Bcl-2關聯(lián)死亡蛋白、糖原合酶激酶3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9誘導的凋亡。在人體，磷脂酰肌醇3激酶/絲/蘇氨酸蛋白激酶通路因癌癥不同而頻繁發(fā)生變化，其活化與腫瘤侵襲和轉移能力相關［24］。在人軟骨肉瘤、肝癌和子宮內膜癌細胞中，瘦素能使絲/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化增加，并且特異性磷脂酰肌醇3激酶抑制劑能去除瘦素誘導的增殖、遷移和浸潤［21，22］。此外，瘦素還能通過核因子κB通路上調基質金屬蛋白酶、整合素刺激多種癌細胞遷移和浸潤［25］。Vernooy等［26］發(fā)現(xiàn)瘦素誘導肺癌細胞STAT3磷酸化，還能通過胞外信號調節(jié)激酶通路刺激肺癌細胞的增殖。目前證實肺泡支氣管上皮細胞、肺巨噬細胞、肺泡Ⅱ型上皮細胞都有瘦素和瘦素受體表達［27］，可能通過上述機制促進肺癌發(fā)生發(fā)展。

3.3 其他機制 1998年，Sierra-Honigmann等［28］首先發(fā)現(xiàn)瘦素是個獨立的血管生成因子。此后一系列研究證實瘦素通過類似血管內皮生長因子的作用，刺激內皮細胞的生長和遷移，促進腫瘤新生血管生成，能上調許多促血管生成因子(如基質金屬蛋白酶2和基質金屬蛋白酶9)，同時還能上調Bcl-2表達抑制腫瘤細胞凋亡。另有研究表明瘦素能和血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子2協(xié)同刺激腫瘤新生血管生成［29］。研究還發(fā)現(xiàn)瘦素基因(LEP-2548 G/A)多態(tài)性與非小細胞肺癌的發(fā)生率相關，AA型在肺癌人群中高表達，并且加速癌癥進展，同時攜帶此基因型的吸煙者更易患肺癌。LEP-2548 AA型可能加速肺部炎癥的發(fā)展，參與肺癌的發(fā)生和發(fā)展［30］。

4 結語

到目前為止，研究人員已證實瘦素及其受體參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，具有促進腫瘤增殖、遷移和浸潤的作用。但是，包括肺癌在內，瘦素具體的致癌機制，以及與腫瘤分期、轉移、預后等臨床特征的關系尚未明確，有待進一步研究，這也許會給肺癌的診斷和治療帶來新的突破。

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