氨基末端腦鈉肽原在各種心衰中的研究進展

邱肖明，霍滿鵬

(延安大學醫(yī)學院，陜西 延安 716000)

在正常心肌細胞中，腦利鈉肽多以原腦利鈉肽(proBNP)、腦鈉肽(BNP)、氨基末端腦鈉肽原(NT－proBNP)三種形式存在。腦鈉肽作為腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)天然的拮抗劑，在診斷充血性心力衰竭中的重要價值已得到充分肯定。氨基末端腦鈉肽原(NT－proBNP)，又名N－末端原腦利鈉肽，氨基末端腦鈉肽前體，或腦鈉肽前體N末端片段，是一種8.6 kD的多肽，N末端含76個氨基酸的前BNP原。實驗研究證明，NT－proBNP部分來自proBNP，部分可由心臟直接合成和分泌，而且NT－proBNP的半衰期比BNP要長15倍之久。正常人的NT－proBNP/BNP比值為1，在心功能受損時，NT－proBNP的升高比BNP要更為明顯，二者的比值增大，且二者的濃度高度相關。經(jīng)測定NT－proBNP的分子量明顯大于BNP，在定量分析時，其測定值比BNP要高10倍以上［1］;NT－proBNP的半衰期較BNP要長，濃度相對穩(wěn)定，而且含量相對較高，此外其檢測不易受硝酸酯類和洋地黃類等抗心衰藥物的影響。鑒于以上原因，NT－proBNP比BNP更能反映心功能受損的情況，測量血漿中NT－proBNP濃度水平可作為評價心功能的一個穩(wěn)定和敏感的診斷指標(包括在早期心臟失代償期)。近年由于發(fā)現(xiàn)血漿NT－proBNP水平在老年人心力衰竭，風心病合并心衰，小兒充血性心衰等方面預測患者心功能預后有重要指導意義，已逐漸引起國內外學者的重視。現(xiàn)就NT－proBNP在各種心衰中的研究進展與應用價值做如下系統(tǒng)綜述。

1 NT－proBNP與老年人不典型心力衰竭的關系

隨著人們對心力衰竭神經(jīng)－內分泌機制研究的深入，心臟肽類激素逐漸成為國內外心血管專業(yè)人士關注的焦點。既往大量臨床實驗證實，血漿中NT－proBNP的濃度水平在心力衰竭患者中明顯增高［2］;且有多數(shù)臨床研究表明，在無癥狀心力衰竭患者早期，血漿中NT－proBNP濃度水平即有升高現(xiàn)象存在。據(jù)ACC/AHA指南(2001)，當NT－proBN P＞450 ng/L時，提示左心室功能不全或為有癥狀的心力衰竭，具有較高的診斷特異性和靈敏度［3，4］。另據(jù)國外MAISELA等的一項前瞻性研究顯示，僅根據(jù)NT－proBN P＞450 ng/L即可對83.4%的心衰患者作出明確診斷［5］。據(jù)測定，正常人血漿中NT－proBNP濃度水平約為(0.9±0.07)pmol/L，心力衰竭時，患者血漿中NT－proBNP檢測水平可較正常升高約10～100倍之多［6，7］，但對老年人群尚缺乏可靠證據(jù)。據(jù)周珊珊等［8］的研究表明，老年人心功能異常時血漿中NT－proBNP檢測水平較對照組(非CHF組)明顯升高，且用NT－proBNP診斷CHF的靈敏度明顯高于用LVEF。據(jù)不完全統(tǒng)計，NT－proBNP與 LVEF對 CHF診斷的特異性分別為64.3%和94.7%，提示對于有明顯心力衰竭的患者，UCG的輔助診斷價值是不容懷疑的。此外，兩者對于CHF均具有很高的陽性預測值，但LVEF的陰性預測值僅有64.3%，而NT－proBNP的陰性預測值卻可高達94.7%，當血漿中NT－proBNP濃度水平＜300 ng/L時則可基本排除心力衰竭［9］，提示NT－proBNP具有很高的排除診斷價值。目前，超聲診斷依然被很多臨床醫(yī)生視為心衰診斷的“金標準”，但UCG卻因很多客觀或人為的因素而影響了其診斷的準確性(如病人因呼吸困難不能安靜待檢以及檢測時快速心室率會使LVEF結果呈假陰性表現(xiàn)等)，此外，檢查人員的非固定性和專業(yè)水準的差異性等也在一定程度上限制了UCG在心衰診斷中的應用價值。正常心臟無論在收縮功能方面還是舒張功能方面都具有一定程度的儲備潛能，只有損傷在達到一定程度后才會導致LVEF值的下降，當LVEF值下降時，常提示心臟的儲備潛能已經(jīng)耗失殆盡?？偠灾獫{中NT－proBNP對老年不典型心力衰竭患者的診斷靈敏度和陰性預測值均較高，對心力衰竭的早期診斷尤其具有重要應用價值。UCG對CHF的診斷靈敏度相對較差，但特異度卻較高，故采用NT－proBNP結合UCG檢查可明顯提高老年不典型心衰患者的確診率，有利于其早期診斷和進行干預、治療。此外，血漿NT－proBNP測定對于活動不便、不宜搬動的老年不典型心力衰竭患者亦具重要的早期診斷價值及很好的臨床應用價值。

2 NT－proBNP與風濕性心臟病合并心力衰竭的關系

風濕性心臟病導致的心力衰竭與收縮功能不全性心衰的病理生理學改變有很大的不同，風濕性心臟病的病理學改變主要表現(xiàn)為受累心臟瓣膜的病理改變，而其左心室收縮功能往往保持在正常范圍。在陳玉成等［10］的研究中顯示，在被納入的風濕性心臟病患者中，其平均射血分數(shù)與對照組相比尚無顯著性差異，(53.4±18.2)Vs(66.6±60.6)，P＞0.05，但在風濕性心臟病患者血漿中NT－proBNP檢測值卻呈顯著提高(3432.4±3526.6)pg/mlVs(60.3±56.2)pg/ml，P＜0.05。通過進一步的研究分析顯示，在風濕性心臟病患者中，隨著患者心功能狀況的不同，血漿NT－proBNP檢測值也呈現(xiàn)出顯著性差異;隨著NYHA分級的增高，血漿NT－proBNP檢測值亦呈顯著提高，(2138.3±2417.6)Vs(2534.7±2289.1)Vs(5471.0±4612.5)，P＜0.05。綜合以上情況分析，血漿NT－proBNP值在風濕性心臟病患者中同樣能較好地反映其心功能的狀況，可作為判斷心功能異常的一項較好的診斷指標。據(jù)Logeart等研究，在收縮性心力衰竭的患者中，血漿NT－proBNP檢測水平同射血分數(shù)呈顯著的負向相關關系，同左心室的舒張末期內徑呈正向相關關系［11］。研究顯示在風濕性心臟病患者中尚未發(fā)現(xiàn)這樣的相關關系，血漿NT－proBNP檢測水平與左心室舒張末期內徑僅有微弱的相關趨勢(r=0.304，P=0.076)，而與左心室射血分數(shù)尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的相關性(r=－0.144，P＞0.05)。因此這兩者之間相關性的差異可能也反映了風濕性心臟病同其他收縮功能受損的心臟疾病在病理生理學機制上的差異。在GolbaSyZ等［12］對于風濕性心臟病患者血漿中NT－proBNP濃度水平的研究中發(fā)現(xiàn)，血漿NT－proBNP檢測水平同風濕性心臟病患者收縮期肺動脈壓力也有一定程度的相關性。據(jù)Mayer SA等［13］對收縮功能正常的慢性主動脈瓣反流患者的研究中發(fā)現(xiàn)，其血漿中NT－proBNP的濃度水平呈顯著增高，以上研究均提示在心臟瓣膜病患者中，瓣膜病變的性質和程度可能與血漿NT－proBNP水平有一定程度的相關性。綜合以上情況，在風濕性心臟病合并心衰的患者中，血漿中NT－proBNP水平可呈顯著性提高，其異常能較好地反映心功能的異常程度，是輔助心力衰竭嚴重程度判定的一個有價值的重要診斷指標。

3 NT－proBNP與小兒充血性心衰及心功能不全的關系

陳鈴等［14］研究表明，血漿中NT－proBNP濃度水平的改變，在小兒心功能衰竭或心功能不全中的變化趨勢與成人的結論基本相似。在Mir等［1］研究的3l例(1月－14歲)由不同的心臟疾病(如擴張型心肌病、二尖瓣返流、左心發(fā)育不良綜合征、法樂氏四聯(lián)癥術后)引起的CHF患兒中，血漿NT－proBNP濃度水平提示，CHF患兒血漿中NT－proBNP平均濃度為846 fmol/mL(219～2718 fmol/mL)，較正常對照組血漿平均濃度311 fmol/mL(74－654 fmol/mL)有顯著提高，且與左心室射血分數(shù)呈負向相關關系(r=0.53)，與臨床心衰程度評分呈正向相關關系(r=0.74)，用血漿NT－proBNP濃度水平來診斷CHF的敏感性約為87%，提示血漿中NT－proBNP濃度水平的測定是評定小兒心功能和判斷CHF嚴重程度的重要敏感指標。據(jù)Nir等［15］研究，急性左心室功能不全、擴張型心肌病、左室肥大、先天性心臟病等引起的心衰患兒，其血漿中NT－proBNP的平均濃度水平顯著高于正常兒童(P＜0.001)，其中以急性心肌炎和急性擴張型心肌病所致的急性左心室功能不全患兒的血漿NT－proBNP增高水平尤為明顯，血漿濃度水平可達29000～288000 pg/mL之高。在Westerlind等的一項對擴張型心肌病和室間隔缺損患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，凡是出現(xiàn)活動減少、喂養(yǎng)困難、呼吸窘迫、肝臟腫大等臨床心衰體征的患兒，其血漿中NT－proBNP的檢測水平均明顯高于無心衰臨床體征的患兒［16］。據(jù)Nasser等對一項對有心肌炎和擴張型心肌病病史患兒的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)臨床和超聲心動圖證實已治愈的心肌炎患兒血漿中NT－proBNP檢測濃度為(122±75)pg/mL，與正常對照組之間無顯著性差異(P=0.45);而持續(xù)性心功能不全的擴張型心肌病患兒血漿中NT－proBNP的濃度水平則呈明顯增高，為(3154±2858)pg/mL，ROC曲線下面積為0.984;而且血漿中NT－proBNP的濃度水平與臨床心衰程度評分、短軸縮短率具有一定程度的相關性，提示血漿中NT－proBNP濃度水平可作為判斷持續(xù)性心功能不全的重要敏感指標［17］。在 Cohen等［18］研究中發(fā)現(xiàn)，心衰患兒血漿中NT－proBNP的水平濃度在治療前、后均有顯著性差異，提示血漿中NT－proBNP水平的測定可作為小兒心衰療效監(jiān)測的一項重要指標。據(jù)Friesewinkel等［19］最近對一例不明原因、誘因離心性全心擴大并收縮功能不全的青年患者的研究發(fā)現(xiàn)，依據(jù)血漿中NT－proBNP濃度水平給予一定劑量的ACEI、利尿劑、β－受體阻滯劑經(jīng)過5個月治療后，其NT－proBNP水平可下降恢復至正常水平，心臟容積顯著降低，左心室功能明顯改善，提示血漿NT－proBNP測定亦可作為嚴重心衰時最優(yōu)化藥物治療的選擇和療效監(jiān)測的一個有價值的重要指標。

綜上所述，NT－proBNP可以用來輔助判定臨床工作中各種心衰的預后情況，但在對于血漿NT－proBNP水平在風濕性心臟病中變化的相關影響因素問題中尚有待于進行進一步的深入研究、探討。NT－proBNP亦可作為一種對心衰疑似個體進行進一步評估的方法，其有利于方便、快捷、準確地對左心室功能進行評估和對患者進行早期干預治療(即ACEI、β－受體阻滯劑等治療)，可達到最大的臨床潛在效益和社會經(jīng)濟效益。此外，心衰患者血漿中高濃度NT－proBNP的測定亦可作為一種對亞臨床患者進行檢出的有效重要方法。

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