大腸癌治療新進展

張 梅，李士新

(延安大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 延安 716000)

大腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，在歐美發(fā)達國家發(fā)病率很高，近年來由于診療水平的提高，發(fā)病率略有下降，而我國因環(huán)境治理、疾病防控、診療技術發(fā)展相對滯后，大腸癌發(fā)病率迅速上升。我國結(jié)直腸癌發(fā)病有以下特點:年輕人較多，中晚期結(jié)直腸癌多，直腸癌遠多于結(jié)腸癌。當前，惡性腫瘤的治療有了新的觀點，在提高治愈率和生存率的同時，要盡可能保留患者組織和器官的形態(tài)與功能。遵循上述治療原則，對大腸癌的治療動態(tài)進行了總結(jié)，充分發(fā)揮手術和各種輔助治療的作用，盡可能提高患者的生存質(zhì)量。

1 大腸癌治療的總原則

1.1 手術治療的適應癥

早期結(jié)腸癌和直腸癌，手術切除治療的效果較好;對于中晚期大腸癌患者以手術為主，術前、術后化療或局部放療，且直腸癌放療的效果較好。對于晚期大腸癌應姑息性手術切除，化療和放療綜合運用。

1.2 輔助治療的適應證

對于中晚(Ⅱ、Ⅲ)期大腸癌根治手術后有很高的復發(fā)危險，是輔助治療的適應證;對于術后CEA值持續(xù)升高者可能有殘留病灶或提示腫瘤復發(fā)，給予輔助治療;對于CEA恢復正常，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的給予輔助治療;病理組織為膠樣癌或印戒細胞癌，有血管、淋巴管轉(zhuǎn)移，腹膜轉(zhuǎn)移輔助的行輔助治療;直腸癌高危組、低位直腸癌及有穿孔、潰瘍、腸梗阻等局部并發(fā)癥的病例，應重視輔助治療的綜合運用。

2 手術治療和輔助治療

2.1 手術治療

2.1.1 局部切除術 適應于病灶局限于黏膜或黏膜下層，直徑小于3 cm，低惡性或中等惡性，隆起型，無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期低位直腸癌。治療方法主要包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(EMR)和內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(ESD)。EMR具有創(chuàng)傷小、安全性高、并發(fā)癥少和不影響術后患者的生活質(zhì)量(QOL)等特點，為內(nèi)鏡治療大腸腫瘤提供一種新的治療方法。內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(ESD)應用以來，在擴大適應癥的基礎上，對較大的病變可一次性切除，降低術后癌組織殘留率和腫瘤復發(fā)率。

2.1.2 大腸癌根治性切除術 大腸癌的經(jīng)典手術方式包括右半結(jié)腸切除術、橫結(jié)腸切除術、左半結(jié)腸切除術、Mi－les手術、Dixon手術、Hart－man手術等［1］。是中晚期大腸癌治療的一種選擇。

2.2 輔助治療

2.2.1 化學藥物治療 化療是通過藥物殺死體內(nèi)的腫瘤細胞，增加治愈的機會。大腸癌化療方案主要以5－FU為基礎治療，四氫葉酸(LV)作為一種調(diào)節(jié)劑可增強5－FU的療效。5－FU/LV聯(lián)合用藥療效已被證實，是目前國際上推薦的療法。目前新的化療藥物有①奧沙利鉑是新的鉑類化合物，單用有效率較低，但與5－Fu和LV聯(lián)合用藥有效率可提高，且與5－Fu無交叉耐藥，毒副反應少，一般患者可耐受。②開普拓系半合成的喜樹堿衍生物，正在臨床Ⅱ期試驗中，對未經(jīng)化療及經(jīng)治療過的病人單藥有效率較奧沙利鉑高，與5－Fu加LV方案有同等效果，與5－Fu無交叉耐藥，對5－Fu加LV方案耐藥的患者仍起作用。③希羅達是一種新型抗腫瘤藥物，能在腫瘤組織內(nèi)激活的氟嘧啶氨甲酸酯，使腫瘤組織中產(chǎn)生高濃度5－Fu。研究提示其對大腸癌和乳腺癌都起作用，其對大腸癌效果與5－Fu/LV方案相當。

2.2.2 靶向治療 靶向治療是通過藥物與細胞及血管表面的受體或抗原結(jié)合(或直接進入細胞)，其通過抑制或激活信號通路起作用。根據(jù)靶點不同分為:①作用于腫瘤細胞EGFR的藥物，主要有抗EGFR的單克隆抗體和EGFR酪氨酸激酶抑制劑。②作用于VEGF/VEGFR的藥物，有VEGF單克隆抗體、可溶性 VEGF受體、抗 VEGFR的單克隆抗體和VEGFR抑制劑。③環(huán)氧化酶－2(COX－2)抑制劑COX－2在大腸癌中高表達，其表達水平與大腸癌的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，高表達COX－2的患者發(fā)現(xiàn)生存期明顯短于低表達者［2］。目前選擇性COX－2抑制劑賽來昔布和羅非昔布及非選擇性的阿司匹林應用廣泛。有研究表明，規(guī)律服用阿司匹林可降低COX－2陽性人群患大腸癌的風險，對COX－2表達弱或陰性的人群無明顯作用［3］。另有研究表明，賽來昔布和阿司匹林可抑制結(jié)腸癌細胞的生長，且對COX－2陰性的結(jié)腸癌患者也有效果［4］。另外，COX－2抑制劑對傳統(tǒng)抗腫瘤藥物和針對新靶點的藥物有協(xié)同作用［5］。④雌激素受體(ER)拮抗劑大腸癌組織中有ER表達，給予ER拮抗劑他莫昔芬可抑制腫瘤細胞增殖，但是ShenLZ等［6］研究表明單用他莫昔芬不影響腫瘤細胞的生長，對大腸癌患者無效。因此，ER拮抗劑治療大腸癌，尚需進一步研究。⑤金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)抑制劑MMP在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移和血管形成中起重要作用，MMP－2可降解細胞外基質(zhì)和基底膜的Ⅳ型膠原，是腫瘤侵潤過程中重要因素，在大腸癌的癌細胞轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用［7］。IIMP－2可特異性抑制MMP－2的活性，從而抑制太腸癌細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移［8］。馬力馬司他是一種口服MMP抑制劑，臨床將馬力馬司他用于直腸癌肝轉(zhuǎn)移者，對有肌肉癥狀的患者效果顯著，因此，它提示馬力馬司他可能作為改善肌肉癥狀療效的生物學證據(jù)［9］。

2.2.3 基因治療 基因治療是通過修復參與腫瘤發(fā)生相關的基因或通過增強免疫細胞生物學特性加強機體的抵抗能力，從而抑制腫瘤或殺死腫瘤細胞方法。①抑癌基因治療抑癌基因存在于正常組織，有抑制腫瘤的作用，這類基因被某些因素激活可引起細胞惡性增殖形成腫瘤。②細胞因子療法細胞因子目前廣泛應用于腫瘤的治療，主要有IL－1、干擾素、腫瘤壞死因子。③自殺基因療法通過分子生物學途徑將無毒的藥物前體代謝為毒性產(chǎn)物，使腫瘤細胞DNA合成受阻，導致細胞死亡。④反義基因治療是通過反義核酸阻斷異常基因的表達，使腫瘤細胞進入正常分化路徑或引導其凋亡。

2.2.4 放射治療 放射治療應用時間較長，主要有外照射、腔內(nèi)照射、外照射和內(nèi)照射聯(lián)合3種［10］。盡管直腸癌手術輔助放療是否提高患者的生存率存在爭議，但多數(shù)資料表明術前較高劑量放療可提高直腸癌生存率;中等劑量的術前放療未增加手術難度和手術并發(fā)癥。放療在結(jié)腸癌的治療中用的很少，因結(jié)腸癌周圍器官對放射線敏感;結(jié)腸癌放射野設計和放療技術要求嚴格，結(jié)腸癌放療尚存在的問題較多，術中放療是否更利于結(jié)腸癌的治療，有待于進一步研究。

2.2.5 溫熱治療 對于晚期無手術機會或局部復發(fā)的大腸癌，單純放療效果不佳，這類患者可行溫熱治療。溫熱治療并用放療的理論分為兩種，即放射線增敏作用和直接的細胞殺傷作用［11］。

2.2.6 介入治療 對于失去手術機會的病例，介入治療與其他方法并用可以增加療效，提高患者的生活質(zhì)量。大腸癌的介入治療包括經(jīng)動脈灌注化療、選擇性動脈栓塞治療、腫瘤直接穿刺注藥治療、經(jīng)淋巴管灌注化療［12］。

2.2.7 內(nèi)分泌治 療研究表明［13］，不同類型的大腸癌中含有內(nèi)分泌型癌細胞，與其他癌細胞在組織起源上一致。目前研究較多的激素有胃泌素、生長抑素、組胺、雌激素等［14］。生長抑素(SS)通過抑制細胞因子或激素的合成與分泌，而使腫瘤細胞DNA的合成減少，間接地發(fā)揮抗腫瘤作用。這一點在奧曲酞對SSTR陰性的腫瘤細胞的作用中得到證實［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素及其類似物可抑制腫瘤組織血管生成使腫瘤的生長受限。

2.2.8 生物治療 生物治療就是通過細胞因子來增強體內(nèi)本來固有的生物學反應而阻斷腫瘤細胞的增殖。自體疫苗、進行特異性主動免疫和單克隆抗體的特異性被動免疫是生物治療的主要應用。C017－1A是來源于鼠的單克隆抗體，攻擊EGP－4表皮細胞表面糖蛋白分子，誘導免疫細胞毒性機制，189例結(jié)腸癌DukesC期病人被隨機分為對照組和觀察組，使用C017－1A組病人總死亡率降低32%，復發(fā)率減少23%［16］。

2.2.9 微生態(tài)療法 平衡腸道菌群可抑制腸癌發(fā)展。Roller［17］等利用微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌和乳酸聯(lián)合治療能明顯緩解致癌物質(zhì)氯化偶氮甲烷誘導大鼠腸道黏膜損傷，治療33周后，大鼠腸黏膜受損面積減少，膿點數(shù)目減少。這些研究都提示，腸道菌群失衡是導致腸癌發(fā)生的重要原因。

3 展望

腫瘤的發(fā)生是一個多基因、多步驟、多階段的復雜過程。各種治療方法的綜合應用顯著改善了患者的預后，延長了患者的生存期，提高了患者的生活質(zhì)量。隨著分子生物學和生物技術的不斷發(fā)展，特別是各種檢測手段的不斷更新，人們對大腸癌的發(fā)病機制和診斷水平不斷提高。各種新的治療方法也將不斷出現(xiàn)，要求我們進一步提高自身的時間和科研水平，對各種治療方法權(quán)衡利弊綜合運用，以解除患者的痛苦，從實踐中總結(jié)真知，指導我們以后的研究方向。

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