瘦素在脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

王 霞，徐光華，謝 雯

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染病科，陜西 延安 716000;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心，北京 100015)

隨著現(xiàn)代生活和工作方式的轉(zhuǎn)變，飲食結(jié)構(gòu)的變化，脂肪肝的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，且越來越年輕化。而且隨著研究的深入，表明脂肪肝不加以控制，則發(fā)生糖尿病、冠心病、高血壓等疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1]。近年的研究還發(fā)現(xiàn)脂肪肝可以進(jìn)展為肝炎、肝硬化、甚至肝癌[2，3]，而且與瘦素密切相關(guān)[4]。因此對(duì)脂肪肝發(fā)病機(jī)理的研究和探索對(duì)脂代謝紊亂及其相關(guān)性疾病有深遠(yuǎn)的意義。其中瘦素是人體白色脂肪組織分泌的一種多肽類激素，對(duì)于人體的能量穩(wěn)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)有重要作用，尤其與脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸有密切的關(guān)系，下面就兩者的關(guān)系做一綜述。

1 Leptin的結(jié)構(gòu)與組織分布

1994年Zhang等第一次成功克隆出小鼠肥胖(ob)基因及人類的同源序列，并證實(shí)Leptin由ob基因編碼[5]。人類的ob基因位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)1帶3亞帶(7q31.3)，單拷貝，全長(zhǎng)20 kb，包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。外顯子2和3為編碼區(qū)，為保守的單一開讀框，編碼N端帶有21個(gè)氨基酸信號(hào)肽的167個(gè)氨基酸多肽。5側(cè)翼順序含有TATA盒、3個(gè)拷貝的GC盒和1個(gè)CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白結(jié)合位點(diǎn)。3端包含3～7 kb的非編碼區(qū)和富含CT的序列。成熟的瘦素是切掉信號(hào)肽后的146個(gè)氨基酸多肽，分子量為16Kd，具有強(qiáng)親水性。瘦素的2個(gè)半胱氨酸殘基(cys96與cys146)由一個(gè)二硫鍵形成鏈內(nèi)二硫鍵結(jié)構(gòu)。增強(qiáng)了瘦素空間結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。而蛋白羧基端形成一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)。根據(jù)其氨基酸序列推測(cè)，瘦素是一個(gè)球形分子，無明顯的結(jié)構(gòu)域或跨膜區(qū)，以單體形式存在。ob基因在皮下、脂肪、大網(wǎng)膜、腸系膜、后腹膜有較高表達(dá)，在棕色脂肪、胃、骨骼肌、軟骨組織、腦下垂體、乳房、卵巢、胎盤等組織也少量表達(dá)[6]。

2 Leptin受體的結(jié)構(gòu)和組織分布

1995年Tartaglia首次從小鼠脈絡(luò)從中克隆出Lep－R基因，它是由糖尿病(diabetes.db)基因編碼的，含有130個(gè)糖蛋白亞基，分子量190 kd[7]。LR屬于Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族成員。人的 db基因位于1號(hào)染色體短臂3區(qū)1帶(1p31)，長(zhǎng)約70 kb。由20個(gè)外顯子和19個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，CDNA長(zhǎng)3.5 kb，編碼1165個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成瘦素受體蛋白。LR為單跨膜受體，由胞外、跨膜、和胞內(nèi)三個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。胞外結(jié)構(gòu)域長(zhǎng)度一致，細(xì)胞外由816個(gè)氨基酸殘基，跨膜域有23個(gè)氨基酸殘基。胞內(nèi)存在差異，根據(jù)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域不同，可分為長(zhǎng)受體、短受體和可溶性受體三種亞型[8]。長(zhǎng)型為L(zhǎng)Rb，主要分布在下丘腦多個(gè)核團(tuán)區(qū)和表達(dá)神經(jīng)多肽Y(NPY)的細(xì)胞膜上，通過JAK/STAT和MAPK途徑調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[9];短受體有 LRa、LRc、LRd、和 LRf，其中 LRa 主要分布于大腦脈絡(luò)膜及血腦屏障的微血管從中，作為瘦素結(jié)合/轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使瘦素通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液;LRe是一種可溶性受體，血液中以較高的親和力與Lep結(jié)合，在調(diào)節(jié)血漿中游離Lep水平中發(fā)揮重要的作用[10]。瘦素受體在體內(nèi)廣泛存在，主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、卵巢、CD34+骨髓造血前細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞。

3 瘦素的分泌規(guī)律及血漿水平

瘦素的分泌呈晝夜節(jié)律性脈沖式分泌，且遵循一定的生理節(jié)律。早上8∶00～9∶00，瘦素分泌最少，以后逐漸增加，其高峰期為24∶00～2∶00。人的瘦素半衰期為30 min，隨著一個(gè)外周循環(huán)，腎臟內(nèi)的瘦素約有80%衰老和死亡。瘦素在血液中大部分以結(jié)合型存在，大約80%的瘦素與血清中特異的蛋白結(jié)合而運(yùn)輸，目前至少發(fā)現(xiàn)有兩種瘦素結(jié)合蛋白，相對(duì)分子量為176×103和240×103，但只有游離的瘦素才具有生物活性[6]。女性瘦素的血清濃度高于男性[11，12]。

4 瘦素的中樞性調(diào)節(jié)異常與脂肪肝的發(fā)生

瘦素與其受體結(jié)合才能發(fā)揮生物效應(yīng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于進(jìn)入血腦屏障的瘦素?cái)?shù)量減少、瘦素受體異?；蚴菟嘏c受體結(jié)合后信號(hào)傳導(dǎo)異常，最后均導(dǎo)致能量攝取增加[13];交感神經(jīng)活性下降，脂肪細(xì)胞膜上的腎上腺素能受體下調(diào)，導(dǎo)致熱能儲(chǔ)存;肝臟、肌肉、心臟這些高代謝組織的基礎(chǔ)代謝率下降，熱能消耗減少[14];脂肪合成的限速酶—乙酰輔酶A羧化酶基因表達(dá)增加，脂肪合成增加;脂肪酸的氧化基因的mRNA表達(dá)下降，主要包括酰基輔酶A氧化酶(acyl－CoA oxidase ACOX)、肉堿脂酰基轉(zhuǎn)移酶(arnitine palmitoyl transferase 1 CPT1)膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1(cholesterol acyltransferase AcatⅠ)。從而進(jìn)一步反饋性增加瘦素的分泌，形成惡性循環(huán)[15]。

4.1 瘦素進(jìn)入血腦屏障的數(shù)量減少

正常情況下，人體血清中的瘦素?cái)?shù)量并不減少，當(dāng)其進(jìn)入血腦屏障與受體結(jié)合后，可通過抑制神經(jīng)肽Y的合成與釋放來調(diào)節(jié)體脂的含量。在試驗(yàn)中觀察到，隨著體內(nèi)脂肪的增加，瘦素蛋白的表達(dá)量增加，血液瘦素的水平隨之增加，但大腦中的瘦素水平卻是減少的，推測(cè)可能是血液中瘦素結(jié)合蛋白增加、發(fā)生瘦素抵抗，或血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)飽和，最終使得瘦素作用下丘腦其受體的數(shù)量減少，而使得食欲增加，增加能量的攝入和減少能量的消耗[16]。

4.2 瘦素受體減少和功能異常

在中樞功能性受體的減少[17]、瘦素受體的突變和瘦素受體的基因的多態(tài)性，使得瘦素受體在細(xì)胞表面表達(dá)下降或親和力下降[18]。由于瘦素受體的敏感性下降，瘦素與其結(jié)合后生物學(xué)效應(yīng)下降，使得機(jī)體脂肪代謝減弱。

4.3 瘦素信號(hào)傳導(dǎo)異常

瘦素信號(hào)傳導(dǎo)途徑的下游效應(yīng)因子的作用異常，也可引起瘦素的中樞性調(diào)節(jié)功能異常。前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素(Proopiomel anocortin POMC)編碼的基因缺陷、a促黑激素(Amsh)受體缺陷和細(xì)胞因子信號(hào)抑制子－3(SOCS－3)的阻斷作用增強(qiáng)都可使傳導(dǎo)通路異常。在下丘腦Lep－R信號(hào)傳導(dǎo)途徑JAK/STATs通路缺陷時(shí)，由于瘦素水平升高，誘導(dǎo)SOCS－3阻斷Lep－R信號(hào)傳導(dǎo)致使出現(xiàn)瘦素抵抗。而機(jī)體同時(shí)代償性分泌更高濃度的瘦素進(jìn)入血液激活JAK/STATs通路，最后的JAK/STATs通路異常引起瘦素抵抗和進(jìn)一步抑制瘦素發(fā)揮作用，而出現(xiàn)高瘦素血癥、瘦素抵抗和機(jī)體能量蓄積。

5 瘦素的外周性調(diào)節(jié)與脂肪肝的發(fā)生

血清瘦素濃度受體脂的影響，實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)證明與血清TG有一定的相關(guān)性[19];且瘦素水平與肝脂肪變性程度正相關(guān)[20]，這一點(diǎn)國(guó)內(nèi)外報(bào)道是一致的[21]。在一些細(xì)胞因子、性激素、胰島素和皮質(zhì)醇的刺激下，脂肪細(xì)胞合成和分泌瘦素增加，在這種高瘦素血癥下，由于反饋性產(chǎn)生了胰島素抵抗[22]、瘦素抵抗、自身調(diào)節(jié)異常和傳導(dǎo)通路障礙，最終促使了異位脂肪沉積、肝臟脂肪變、轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪出肝障礙，而導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生和加重。

5.1 胰島素抵抗

在脂肪肝時(shí)，高瘦素血癥引起高胰島素血癥，且肝臟、肌肉和外周組織對(duì)胰島素的作用不敏感[22]，并且發(fā)現(xiàn)PBP－4在血液中的含量增加了，它是胰島素抵抗的一種標(biāo)記性蛋白[23]，這種胰島素水平的升高一方面可能是瘦素增高促進(jìn)外周磷脂酰肌醇3激酶活化障礙，從而增加了胰島素抵抗[24];另一方面可能是肝臟中瘦素拮抗胰島素誘導(dǎo)的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase PEPCK)下調(diào)及抑制胰島素受體底物1(IRS－1)的磷酸化，影響胰島素受體傳導(dǎo)，而引起胰島素抵抗。高瘦素血癥引起胰島素升高，脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖、肝臟從頭合成脂質(zhì)增加，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大;胰島素與瘦素的信號(hào)傳導(dǎo)有交叉通路，胰島素抵抗導(dǎo)致外周脂肪動(dòng)員增加，血清游離脂肪酸增多，肝細(xì)胞攝取增多，肝內(nèi)脂肪酸的氧化利用減少;酯化形成甘油三脂增多，載脂蛋白－β的生成減少[25]，肝細(xì)胞脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)出肝臟能力受損，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積[26]。同時(shí)肝臟過多的脂肪堆積通過PKC途徑，即IR的絲蘇氨酸磷酸化和調(diào)節(jié)IR的內(nèi)部結(jié)構(gòu)也會(huì)減弱胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)[27]，這種脂肪在異位組織的沉積又加重了胰島素抵抗[28]。

5.2 瘦素抵抗

脂肪肝患者血清瘦素和瘦素受體水平均顯著增高，提示瘦素和瘦素受體的結(jié)合可能存在障礙;而且發(fā)現(xiàn)肝組織中有瘦素受體mRNA變異或表達(dá)異常，瘦素受體功能下調(diào)，血清中的高濃度的瘦素不能發(fā)揮作用，說明發(fā)生了瘦素抵抗[29]，此外紊亂的瘦素分泌節(jié)律及緩慢的脈沖頻率也易引起瘦素抵抗。瘦素的抵抗首先由于游離脂肪酸抑制了酪氨酸激酶的活性，而抑制了瘦素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);其次瘦素直接刺激肝臟和白色脂肪組織STAT3的磷酸化反應(yīng)而抑制瘦素信號(hào)傳導(dǎo);再次可能與高瘦素血癥對(duì)肝臟的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用有關(guān)[30]，最近的研究發(fā)現(xiàn)脂肪肝時(shí)血液中可溶性受體降低，可反饋性增加瘦素的分泌[31]。此外瘦素抵抗增加了肝臟和白色脂肪組織中脂肪合成的相關(guān)基因的表達(dá):如乙酰輔酶A羧化酶(acetyl－CoA carboxylase ACC)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase FAS)[32]，使得肝臟膽固醇和游離脂肪酸合成增加，促進(jìn)肝臟脂肪變性的發(fā)生。

5.3 瘦素自身調(diào)節(jié)異常

瘦素功能性受體在脂肪細(xì)胞的存在，提示瘦素外周自分泌調(diào)節(jié)的可能。在實(shí)驗(yàn)中觀察到瘦素降低了肝細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝率，是通過減少線粒體數(shù)量和密度、細(xì)胞色素氧化酶Ⅵа、細(xì)胞色素氧化酶Ⅳ和NADH脫氫酶來實(shí)現(xiàn)的，于此同時(shí)增加VLDL的脂類輸出。當(dāng)瘦素調(diào)節(jié)異常時(shí)，肝臟自身代謝增加，脂類輸出減少，引發(fā)肝臟脂類代謝紊亂，脂肪蓄積于肝臟[25]。在肝臟瘦素受體主要見于肝竇內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞與肝細(xì)胞，促進(jìn)肝脂肪沉積可能與瘦素受體磷酸化有關(guān)[33]。瘦素可激活A(yù)MP，活化蛋白激酶、抑制肝臟硬脂酰基輔酶A去飽和酶，促進(jìn)肝臟極低密度脂蛋白生成和脂肪沉積。也可調(diào)控肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的基因表達(dá)和糖異生效率，促進(jìn)肝臟對(duì)乳酸的攝取，刺激肝糖原的產(chǎn)生，繼而影響肝臟脂肪代謝[3]。瘦素還可以通過上調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白Ⅰ(SREPB－1)基因的表達(dá)，使脂?；o酶A去飽和酶Ⅰ(SCD－1)mRNA表達(dá)下降，而促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生[24]。

5.4 飲酒的影響

例外的是血清瘦素水平在飲酒時(shí)呈現(xiàn)一個(gè)低水平，有研究顯示乙醇通過P38MAPK途徑阻止瘦素的作用，使得肝臟G2細(xì)胞中，二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2(diacylglycerol acyltransferase 2 DGAT2))基因的表達(dá)增加和甘油三脂(triglyceride TG)容量增加，從而導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生[34]。另外，飲酒導(dǎo)致肝細(xì)胞膜的損傷，膜上的受體表達(dá)異常，進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪物質(zhì)的能力下降，影響肝細(xì)胞的脂肪代謝和輸出脂肪的能力[35]。

6 其他

瘦素異常引起脂肪肝與遺傳及懷孕期間母親的營(yíng)養(yǎng)也有一定的關(guān)系[36];體內(nèi)的激素水平如甲狀腺激素、腎上腺激素常常會(huì)引起瘦素信號(hào)的傳導(dǎo)紊亂，繼而影響肝臟的脂類物質(zhì)代謝[37];此外瘦素還促進(jìn)骨髓細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的增生[38]、嬰兒出生后肺表面積的增加[39]、上皮細(xì)胞的修復(fù);以及在青少年的青春期發(fā)育、生殖、免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)血管增生[40]方面的都發(fā)揮重要的作用。實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)PKA突變引起PKA調(diào)節(jié)亞基功能丟失會(huì)增加瘦素的敏感性[36]。

7 總結(jié)與展望

近年來人們對(duì)瘦素的認(rèn)識(shí)越來越深刻，但是對(duì)其受體的功能和起源數(shù)量的認(rèn)識(shí)還不十分清楚。且瘦素引起脂肪肝還是脂肪肝引起了高瘦素血癥，兩者的關(guān)系也不十分明確，有待于進(jìn)一步探討。瘦素對(duì)脂肪肝的作用，中樞效應(yīng)已經(jīng)被廣泛接受，外周效應(yīng)也時(shí)存在的，但在脂肪肝的發(fā)生中瘦素的中樞性調(diào)節(jié)作用占優(yōu)勢(shì)還是外周調(diào)節(jié)作用占優(yōu)勢(shì)，這個(gè)問題還有一些爭(zhēng)議[16]。最近一項(xiàng)研究表明，瘦素基因的單核甘酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms SNP)與非酒精性脂肪肝呈正相關(guān)[41]。相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)瘦素及其受體在分子水平的認(rèn)識(shí)將更加明確，對(duì)其生物學(xué)活性會(huì)有更精確的把握。瘦素的研發(fā)有可能會(huì)對(duì)脂肪肝的診斷和治療帶來廣闊的前景。

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