單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)對(duì)生育能力的影響

睪丸扭轉(zhuǎn)是由于睪丸、精索本身的解剖異常或活動(dòng)度增大所造成的常見(jiàn)的泌尿男科急癥，可發(fā)生在任何年齡的男性，但好發(fā)于青春期和青春前期［1］。Ringdahl等［2］報(bào)道25歲以下男性睪丸扭轉(zhuǎn)的發(fā)生率約為1/4000，由于誤診率高，睪丸切除率高，已經(jīng)成為青年男性喪失睪丸最主要的原因之一［3］。睪丸扭轉(zhuǎn)對(duì)患側(cè)睪丸的損傷毋庸置疑，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)也可能會(huì)對(duì)對(duì)側(cè)睪丸造成損傷［4-7］，也有學(xué)者認(rèn)為睪丸扭轉(zhuǎn)對(duì)于對(duì)側(cè)睪丸無(wú)顯著影響［6，8］。睪丸扭轉(zhuǎn)是否會(huì)對(duì)生育能力造成影響目前仍不明確，現(xiàn)對(duì)該方面的研究進(jìn)行總結(jié)。

1 睪丸扭轉(zhuǎn)對(duì)精液質(zhì)量的影響

精液分析是衡量男性生育能力的重要指標(biāo)。世界衛(wèi)生組織對(duì)精液質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括:精子計(jì)數(shù)、精子活力、精子形態(tài)學(xué)、精子功能和精漿生化等幾個(gè)方面。Krarup［9］研究發(fā)現(xiàn)有 40% ～90%的單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)患者精液異常。Arap等［10］隨訪了48例在1989～2002年發(fā)生單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)并經(jīng)過(guò)手術(shù)治療的患者，選取其中年齡＞16歲且無(wú)性生活史及精神疾病史的24例患者，對(duì)其精液進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其平均精子計(jì)數(shù)在正常范圍內(nèi)。15例行睪丸切除術(shù)的患者中有3例（21%），9例行扭轉(zhuǎn)復(fù)位和睪丸固定術(shù)的患者中有3例（33%）存在精子減少的問(wèn)題，行睪丸切除術(shù)的患者精子活力要優(yōu)于行扭轉(zhuǎn)復(fù)位和睪丸固定術(shù)的患者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，這兩組患者的平均精子形態(tài)學(xué)均存在異常。這個(gè)結(jié)果與Kruger等［11］在1988年所作研究的結(jié)論基本一致，這表明單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)經(jīng)過(guò)治療后，部分患者生育能力受到影響。傅廣波等［12］通過(guò)對(duì)10例（16～45歲）單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)壞死行睪丸切除術(shù)的患者進(jìn)行隨訪，精液常規(guī)檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3周時(shí)精液中精子計(jì)數(shù)、精子活率和精子活力較正常標(biāo)準(zhǔn)明顯降低，12周有好轉(zhuǎn)，26周時(shí)基本恢復(fù)正常。說(shuō)明單側(cè)睪丸切除后，健側(cè)睪丸經(jīng)歷了一個(gè)損傷、修復(fù)的過(guò)程，最終能代償其生精功能。而睪丸扭轉(zhuǎn)對(duì)于精液質(zhì)量的影響還與扭轉(zhuǎn)持續(xù)的時(shí)間有關(guān)，精液質(zhì)量發(fā)生顯著性降低的患者通常是扭轉(zhuǎn)持續(xù)時(shí)間﹥8 h以上者［13］。

睪丸扭轉(zhuǎn)影響精液質(zhì)量的機(jī)制目前尚不明確，有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)可能與生殖細(xì)胞大量凋亡有關(guān)。Turner等［14］用雄性SD大鼠建立單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)模型，比較單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)后對(duì)側(cè)睪丸質(zhì)量、生殖細(xì)胞凋亡指數(shù)、單倍體細(xì)胞百分比和平均曲細(xì)精管直徑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)720°2 h對(duì)側(cè)睪丸無(wú)明顯改變，但扭轉(zhuǎn)時(shí)間達(dá)6 h后，對(duì)側(cè)睪丸質(zhì)量減輕，凋亡細(xì)胞增多，單倍體細(xì)胞百分比和平均曲細(xì)精管直徑下降。在正常睪丸中，50%～60%是單倍體細(xì)胞，代表的是成熟精細(xì)胞和精子［15］。在發(fā)生質(zhì)量減輕的睪丸中，通過(guò)流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，單倍體DNA細(xì)胞峰前出現(xiàn)高大的凋亡峰，其余各細(xì)胞峰明顯低平，說(shuō)明各級(jí)精母細(xì)胞都有減少，尤以單倍體和四倍體細(xì)胞明顯，提示凋亡細(xì)胞以精子和初級(jí)精母細(xì)胞為主。原位末端標(biāo)記法檢測(cè)可見(jiàn)睪丸曲細(xì)精管結(jié)構(gòu)不均，各級(jí)生精細(xì)胞減少，靠近精曲小管腔面凋亡細(xì)胞增多，生精上皮變薄，層次減少，細(xì)胞排列紊亂，凋亡細(xì)胞呈棕褐色，以精子細(xì)胞和初級(jí)精母細(xì)胞為主，平均曲細(xì)精管直徑明顯變細(xì)。該研究提示單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)后可產(chǎn)生與扭轉(zhuǎn)時(shí)間相關(guān)的對(duì)側(cè)睪丸損害，導(dǎo)致生殖細(xì)胞大量凋亡，從而引起生精功能降低。

近年來(lái)，在對(duì)凋亡相關(guān)基因的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as/Fasl、Bcl-2/Bax等基因在睪丸扭轉(zhuǎn)復(fù)位后在健側(cè)睪丸表達(dá)增強(qiáng)，可誘導(dǎo)生殖細(xì)胞的凋亡［16，17］。Bcl-2 基因家族是細(xì)胞凋亡的重要調(diào)控基因，其中Bcl-2可與Bax形成異源二聚體發(fā)揮抑制凋亡作用，而Bax可與自身形成同源二聚體促進(jìn)凋亡。Yang等［18］認(rèn)為細(xì)胞對(duì)死亡信號(hào)的敏感性取決于細(xì)胞內(nèi)Bax/Bcl-2競(jìng)爭(zhēng)性的二聚體化過(guò)程。Saikuma等［19］發(fā)現(xiàn)在缺氧等凋亡誘導(dǎo)因素存在下，Bax蛋白從胞質(zhì)中易位到線粒體外膜上形成蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)孔，導(dǎo)致線粒體膜間腔內(nèi)細(xì)胞色素 C和凋亡誘導(dǎo)因子釋放，細(xì)胞發(fā)生凋亡。Bcl-2則通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制Bax所介導(dǎo)的線粒體膜蛋白通道的形成，發(fā)揮抑凋亡作用［20］。劉子明等［16］將 30只成年健康SD雄性大鼠隨機(jī)分成扭轉(zhuǎn)組（15例）和對(duì)照組（15例），建立單側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)復(fù)位動(dòng)物模型（720°，2 h），術(shù)后3 d取手術(shù)側(cè)睪丸，采用原位末端標(biāo)記法檢測(cè)生殖細(xì)胞凋亡，免疫組化SP法檢測(cè)Bcl-2/Bax蛋白表達(dá)。與對(duì)照組相比，扭轉(zhuǎn)組手術(shù)側(cè)睪丸生殖細(xì)胞凋亡顯著增多，Bax表達(dá)顯著升高，Bcl-2表達(dá)顯著降低。這提示生殖細(xì)胞凋亡與Bcl-2/Bax表達(dá)存在著某種關(guān)聯(lián)性，表明Bcl-2/Bax很可能參與了對(duì)患側(cè)睪丸扭轉(zhuǎn)復(fù)位后生殖細(xì)胞凋亡的調(diào)控過(guò)程［21］。目前對(duì)于生殖細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚不十分清楚。Lysiak等［22］認(rèn)為睪丸扭轉(zhuǎn)復(fù)位存在缺血/再灌注損傷，此過(guò)程中產(chǎn)生的氧自由基和某些線粒體相關(guān)蛋白分子啟動(dòng)了生殖細(xì)胞的凋亡機(jī)制。

2 睪丸扭轉(zhuǎn)對(duì)激素水平的影響

睪丸有兩大功能:合成雄激素和生成精子。前者受垂體分泌的促黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）調(diào)控，而后者受垂體分泌的促性腺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和睪丸分泌的睪酮共同調(diào)控。LH作用于睪丸的Leydig細(xì)胞，使其合成與分泌睪酮，因此睪酮能反映睪丸的雄激素分泌功能。Sertoli細(xì)胞在FSH的作用下合成與分泌抑制素B（inhibin B，INH B），因此血清INH B能反映Sertoli細(xì)胞的功能［23］，間接反映睪丸生成精子的功能。血清INH B的降低提示睪丸生精能力的受損。

Romeo等［24］隨訪了20例發(fā)生睪丸扭轉(zhuǎn)超過(guò)5年的患者（平均年齡13．6歲），其中8例因?yàn)榕まD(zhuǎn)睪丸壞死，行睪丸切除術(shù)，12例扭轉(zhuǎn)睪丸尚未徹底壞死，而行扭轉(zhuǎn)復(fù)位及睪丸固定術(shù)。檢測(cè)患者血清中的FSH、LH、睪丸分泌的睪酮和INH B的水平，發(fā)現(xiàn)所有患者FSH、LH和睪丸分泌的睪酮均在參考范圍內(nèi)。INH B的水平較正常值顯著降低，但在行睪丸切除術(shù)和扭轉(zhuǎn)復(fù)位后睪丸固定術(shù)的患者中無(wú)顯著差異。而在Arap等［10］的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH水平在睪丸切除組的患者中顯著高于扭轉(zhuǎn)復(fù)位組的患者。LH在行睪丸切除組中顯著高于正常對(duì)照組，而在睪丸切除組和扭轉(zhuǎn)復(fù)位組中以及行扭轉(zhuǎn)復(fù)位組和正常對(duì)照組中無(wú)顯著性差異。睪酮在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組的平均水平高于正常對(duì)照組，但是仍在正常范圍內(nèi)，而在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組之間并無(wú)顯著性差異。這兩個(gè)研究表明發(fā)生睪丸扭轉(zhuǎn)后，患者血清中INH B下降，而FSH、LH和睪丸分泌的睪酮均維持在正常范圍內(nèi)，這也與臨床觀察的結(jié)果基本一致，患者的第二性征并沒(méi)有受到明顯影響，但是部分患者的確表現(xiàn)出不育的癥狀，提示其生精功能受到影響。

3 睪丸扭轉(zhuǎn)對(duì)抗精子抗體的影響

抗精子抗體（antisperMantibodys，AsAb）是血-睪屏障被各種機(jī)制破壞，導(dǎo)致精子免疫性抗原暴露于免疫系統(tǒng)，最終誘發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生炎性反應(yīng)而形成的［25］，AsAb可影響精卵的結(jié)合和胚胎的發(fā)育而引起不育。精子產(chǎn)生于睪丸的精曲小管內(nèi)，精曲小管的基膜和支持細(xì)胞緊密連接構(gòu)成血-睪屏障，由于血睪屏障的保護(hù)作用，各級(jí)生精細(xì)胞與免疫系統(tǒng)隔絕而不被識(shí)別，睪丸成為免疫豁免器官。因此，精子對(duì)于機(jī)體的免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)是外源性抗原，正常情況下，精子抗原不會(huì)引起自身免疫反應(yīng)，也不會(huì)產(chǎn)生AsAb。但長(zhǎng)時(shí)間缺血缺氧時(shí)，血睪屏障可能嚴(yán)重受損，此時(shí)免疫反應(yīng)就可能參與術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)的損傷過(guò)程。

人類AsAb主要分為:IgA、IgG和IgM三個(gè)亞型。和其他的抗體一樣，在體內(nèi)首先產(chǎn)生的是IgM類，之后轉(zhuǎn)變?yōu)镮gG類，并可在機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)期存在。這三類AsAb在導(dǎo)致免疫性不育的機(jī)制中，針對(duì)各自不同的抗原所起到的作用也各不相同。IgA類的AsAb主要存在于精液中，是一種精子凝集抗體，可引起精子穿透宮頸黏液的能力降低，是AsAb導(dǎo)致不育的主要機(jī)制之一。IgG類的AsAb主要存在于血清中，是一種精子制動(dòng)抗體，單純的IgG陽(yáng)性，并不會(huì)影響男性的生育能力［26］。IgM類的AsAb可以固定補(bǔ)體，介導(dǎo)細(xì)胞溶解，促進(jìn)精子凝集，從而影響精子功能。由于精漿中存在特異的補(bǔ)體抑制物，精子表面即使結(jié)合有IgM類的AsAb，也不會(huì)明顯影響精子功能。

Ko?ar等［27］發(fā)現(xiàn)持續(xù)扭轉(zhuǎn)﹥ 12 h 可能造成血睪屏障的嚴(yán)重破壞，引起持久的自體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致AsAb的形成。此時(shí)自身抗體就可能攻擊對(duì)側(cè)睪丸，形成抗原抗體復(fù)合物而沉積于精曲小管基膜及間質(zhì)區(qū)，并進(jìn)一步通過(guò)激活補(bǔ)體等后續(xù)免疫殺傷效應(yīng)造成靠近此區(qū)域的各級(jí)生精細(xì)胞損傷［28］。在 Arap等［11］的研究中發(fā)現(xiàn)，行睪丸切除術(shù)和扭轉(zhuǎn)復(fù)位后行睪丸固定術(shù)的患者其血清中的AsAb檢出率均高于正常對(duì)照組，然而并無(wú)顯著性差異，在這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組之間比較，也無(wú)顯著性差異。而傅廣波等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3～6周，患者血清中的AsAb升高明顯，隨后隨時(shí)間推移而下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 結(jié)語(yǔ)

睪丸扭轉(zhuǎn)是否會(huì)影響男性的生育能力并引起不育，目前尚存在很多爭(zhēng)議。睪丸扭轉(zhuǎn)后決定扭轉(zhuǎn)睪丸能否保留的最重要的兩個(gè)因素為扭轉(zhuǎn)的度數(shù)和扭轉(zhuǎn)持續(xù)的時(shí)間。對(duì)于睪丸切除術(shù)和扭轉(zhuǎn)復(fù)位術(shù)兩種手術(shù)方式的選擇，現(xiàn)階段還沒(méi)有明確的證據(jù)提示哪一種更好一些。因此，早期診斷和及時(shí)的手術(shù)治療成為了保留扭轉(zhuǎn)睪丸的關(guān)鍵。早期的診斷和治療可以通過(guò)對(duì)加強(qiáng)醫(yī)學(xué)生和內(nèi)科醫(yī)師的培訓(xùn)來(lái)實(shí)現(xiàn)，而對(duì)于睪丸扭轉(zhuǎn)早期表現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)，則需要對(duì)全面人口普及相關(guān)知識(shí)。對(duì)側(cè)睪丸的損害雖然有據(jù)可查，但目前仍未引起足夠的重視，實(shí)驗(yàn)測(cè)試及預(yù)防方法仍有待于臨床應(yīng)用。

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