新生兒持續(xù)肺動脈高壓治療進展

王曉蕾，孫海濱(綜述)，郁 敏(審校)

(無錫市人民醫(yī)院新生兒科，江蘇無錫214023)

新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)是指新生兒生后早期肺血管的松弛作用發(fā)生障礙，導(dǎo)致肺循環(huán)阻力超過體循環(huán)阻力，未氧合血液經(jīng)動脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔等通道分流至體循環(huán)，出現(xiàn)嚴重的低氧血癥和呼吸窘迫。發(fā)病率為0．1%～0．2%，既往病死率高達40%～50%。按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，如繼發(fā)于窒息、胎糞吸入綜合征、肺透明膜病等。近年來，一氧化氮吸入(inhaled nitric oxide，iNO)療法、磷酸二酯酶抑制劑、依前列醇及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑及抗氧化劑在PPHN治療中取得一定突破?，F(xiàn)就近年來PPHN治療進展進行綜述。

1 iNO療法

一氧化氮吸入后，通過肺泡膜彌散至鄰近肺動脈血管平滑肌，直接作用于血管平滑肌細胞鳥苷酸環(huán)化酶，將鳥苷三磷酸變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥苷，環(huán)磷鳥苷作為第二信使，通過調(diào)節(jié)環(huán)磷鳥苷依賴激酶、磷酸二酯酶和離子通道，選擇性擴張肺血管、抑制肺血管平滑肌的增生。iNO是目前唯一通過前瞻性大樣本隨機控制對照試驗證實對足月和近足月兒(胎齡＞34周)PPHN有良好治療效果的肺血管擴張劑，可明顯降低病死率和體外膜肺的使用［1］。但對于病情危重、需機械通氣的胎齡＜35周的早產(chǎn)兒，其療效不佳，并有增加嚴重腦室內(nèi)出血的風(fēng)險［2］。因此，iNO對于早產(chǎn)兒呼吸衰竭的治療作用尚有待進一步研究。然而，需引起重視的是iNO不是治療所有PPHN患兒的萬能藥，且費用較為昂貴。因此，急需開展其他可供選擇的治療方法的研究。

2 磷酸二酯酶抑制劑

2．1 磷酸二酯酶5抑制劑 目前臨床應(yīng)用最廣泛的是西地那非，它通過阻止環(huán)磷鳥苷降解，提高一氧化氮在肺組織中的含量，促進血管平滑肌舒張，降低肺血管阻力，增加心排血量。西地那非被認為是替代傳統(tǒng)治療的一種選擇，費用相對便宜。來自5個醫(yī)療中心的36例PPHN患兒接受西地那非靜脈持續(xù)滴注2～7 d，氧合指數(shù)在治療后4 h明顯改善［3］。51例患PPHN的足月兒(氧合指數(shù)＞20)，隨機分到西地那非口服治療組和對照組，治療組7 h后氧合指數(shù)明顯改善、病死率明顯降低［4］。西地那非可用于治療停用iNO后出現(xiàn)的反跳性肺動脈高壓［5］。根據(jù)病例報告和小樣本研究，兒童和嬰兒的推薦劑量每4～8 小時0．25～0．5 mg/kg，重癥可用至每 4 小時2 mg/kg。西地那非安全性是醫(yī)患關(guān)注的熱點，兒科尤其是新生兒臨床相關(guān)資料不足。其不良反應(yīng)主要包括低血壓、鼻塞、消化不良、腹瀉、頭痛及面部潮紅等。霧化吸入西地那非可選擇性作用于肺血管，新生動物實驗結(jié)果顯示可緩解肺動脈高壓［6］。

2．2 磷酸二酯酶3抑制劑 米力農(nóng)作為磷酸二酯酶3抑制劑的代表，通過增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，降低肺動脈壓力和阻力，減少左心后負荷，增加心排血量。研究報道，米力農(nóng)與iNO有協(xié)同作用［7］。根據(jù)小樣本病例報告，對iNO治療無明顯效果的PPHN患兒，聯(lián)合靜脈應(yīng)用米力農(nóng)取得了成功經(jīng)驗［8，9］。在體外實驗中，米力農(nóng)可增強依前列醇及伊洛前列素擴張肺動脈的作用［10］。但是，目前米力農(nóng)治療PPHN的有療效及安全性，尚有待臨床隨機對照試驗進一步驗證［11］。靜脈應(yīng)用米力農(nóng)主要的不良反應(yīng)是低血壓。霧化吸入米力農(nóng)不需要復(fù)雜儀器，費用低，與靜脈應(yīng)用米力農(nóng)相比，吸入療法同樣可降低肺動脈壓力，并且不會導(dǎo)致低血壓，近來受到學(xué)者們的關(guān)注。

3 依前列醇及其類似物

血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞在依前列醇合成酶作用下產(chǎn)生依前列醇，依前列醇與受體結(jié)合后，激活與平滑肌細胞膜結(jié)合的腺苷酸環(huán)化酶，增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，誘導(dǎo)血管平滑肌舒張，抑制肺動脈平滑肌細胞增生，同時抑制血小板聚集，并能刺激內(nèi)皮細胞一氧化氮釋放。依前列醇能增加牽張引起的肺表面活性物質(zhì)的分泌，低氧時，依前列醇對降低肺血管阻力尤其重要。PPHN血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的依前列醇減少，因此使用依前列醇類似物是一種替代療法。靜脈應(yīng)用依前列醇在治療兒童重癥肺動脈高壓取得良好療效［12］。吸入制劑伊洛前列素是一種穩(wěn)定的依前列醇類似物，經(jīng)吸入沉積在肺泡，直接作用于肺泡壁上的小動脈，產(chǎn)生舒張作用，從而降低肺動脈壓和肺血管阻力而對體循環(huán)血壓影響較小。成人隨機對照試驗已經(jīng)證明霧化吸入伊洛前列素治療肺動脈高壓的安全性和有效性［13］。目前該藥在兒科領(lǐng)域取得一定臨床療效［14］，但偶爾會引起支氣管痙攣［15］。吸入伊洛前列素治療PPHN的臨床經(jīng)驗甚少，國外僅有數(shù)例報告，包括早產(chǎn)兒繼發(fā)于胎膜早破、足月兒繼發(fā)于氣胸、肺炎、先天性膈疝等導(dǎo)致PPHN，取得了一定臨床療效［16-18］。吸入時應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)(如咳嗽、面部潮紅、低血壓、出血、頭痛和下頜痛等)并使用特定的霧化裝置。

4 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素1由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，通過激活兩個G蛋白耦聯(lián)受體——內(nèi)皮素A、內(nèi)皮素B，發(fā)揮促進血管收縮、細胞增殖和血管重建作用。正常生理情況下，內(nèi)皮素A介導(dǎo)血管收縮、增殖、細胞遷移及纖維化，內(nèi)皮素B刺激血管擴張劑(一氧化氮及依前列醇)的釋放，具有抗增殖、抗凋亡作用，盡管兩者作用相反，最終凈效應(yīng)通常是血管收縮。波生坦是雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可阻斷內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B。隨機對照試驗顯示波生坦治療成人肺動脈高壓取得療效［19，20］。在兒科繼發(fā)于先天性心臟病、先天性膈疝、支氣管肺發(fā)育不良等繼發(fā)性肺動脈高壓及原發(fā)性肺動脈高壓中，波生坦可改善血流動力學(xué)和長期的心肺功能狀態(tài)，不良反應(yīng)較少見，偶爾有肝酶升高［21］。內(nèi)皮素1受體拮抗劑在新生兒應(yīng)用的經(jīng)驗有限。Nakwan等［22］報道1例足月兒PPHN，經(jīng)機械通氣和堿化血液常規(guī)治療失敗后，在生后29 h口服波生坦，12 h后氧合改善，未見肝功能損害、肺出血及面色潮紅等不良反應(yīng)。Goissen等［23］報道了兩例足月兒繼發(fā)于先天性大動脈轉(zhuǎn)位的PPHN，口服波生坦治療血氧穩(wěn)定，隨后順利手術(shù)，隨訪正常。

5 抗氧化劑

吸入高濃度氧一方面刺激內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶和一氧化氮產(chǎn)生擴張肺血管，另一方面卻可引起活性氧自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷。研究顯示，PPHN的發(fā)生與肺動脈內(nèi)皮細胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性增加導(dǎo)致過多的活性氧自由基產(chǎn)生有關(guān)［24］。吸入純氧30 min，即可降低肺對內(nèi)源性和外源性一氧化氮的反應(yīng)［25］。超氧化物歧化酶是天然的自由基清除劑。PPHN動物模型接受單劑重組人超氧化物歧化酶治療，氧合即可明顯改善，臨床效果等同于iNO，并可阻止過亞硝酸鹽等氧化物形成［26］。Farrow 等［27］發(fā)現(xiàn)重組人超氧化物歧化酶治療有助于恢復(fù)內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶信號耦聯(lián)，降低氧化應(yīng)激損傷，刺激一氧化氮產(chǎn)生。因此，抗氧化治療可能通過多方面發(fā)揮益處:清除超氧化物，減輕氧化應(yīng)激損傷，使內(nèi)源性和外源性一氧化氮發(fā)揮血管擴張作用。

6 問題及展望

近年來靜脈或霧化吸入磷酸二酯酶抑制劑——西地那非、米力農(nóng)，靜脈應(yīng)用依前列醇，霧化吸入伊洛前列素，口服西地那非、波生坦，以及抗氧化劑的應(yīng)用為PPHN的治療帶來新的希望，但由于目前這些藥物在新生兒學(xué)科領(lǐng)域應(yīng)用例數(shù)尚少，藥物的有效劑量范圍、最佳劑量、聯(lián)合用藥時劑量的調(diào)整、確切療效以及安全性，尚有待于多中心、大樣本的臨床實驗進一步驗證。隨著對PPHN發(fā)病機制和臨床研究的不斷深入，以及新藥品和新治療方法不斷應(yīng)用于臨床，在不久的將來，PPHN的治療必將產(chǎn)生新的突破。

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