蘭索拉唑藥動學和藥物相互作用的研究進展

王新桃，高萍，向道春

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢 430030)

蘭索拉唑(lansoprazole)，化學名為 2［［［3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基］甲基］亞硫酰基］苯并咪唑，為苯并咪唑類衍生物，屬于第1代質子泵抑制藥(proton pump inhibitor，PPI)，由日本 Takeda(武田)制藥株式會社開發(fā)，于1992年11月在日本上市。該藥可作用于壁細胞分泌小管頂部的H+-K+-ATP酶，阻斷壁細胞分泌氫離子(H+)，即阻斷胃酸分泌的最后步驟，幾乎可以完全抑制基礎狀態(tài)和各種刺激后的胃酸分泌，同時，蘭索拉唑對胃部幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)也有很好的殺滅作用［1］，已被廣泛用于治療胃酸相關性疾病，如胃潰瘍、胃食管反流性疾病(gastro-oesophageal reflux disease，GORD)和佐-埃綜合征(Zollinger-Ellison syndrome)等。筆者對蘭索拉唑的藥動學及與其他藥物的相互作用以及聯(lián)合用藥綜述如下。

1 蘭索拉唑的藥動學

1.1 蘭索拉唑在正常成年人體內的藥動學

1.1.1 吸收 蘭索拉唑吸收迅速，口服1.7 h后在血中達到峰濃度Cmax，相對生物利用度約為80%。在健康者體內該藥的平均血漿半衰期為(1.5±1.0)h［2］。當蘭索拉唑與食物一起服用，其生物利用度明顯降低，Cmax減少50% ～75%，吸收總量(AUC)也減小，并且吸收延遲，達峰時間(tmax)延長超過30 min［3］。

1.1.2 分布 蘭索拉唑在健康受試者體內血漿蛋白結合率為97%［4］。在體外蛋白結合率為98%，其中96%與清蛋白結合，2%與α1-糖蛋白結合。且血藥濃度在0.05～5.0μg·mL-1范圍內該值為恒定值。當口服劑量為30 mg時，表觀分布系數約為0.5 L·kg-1。

1.1.3 代謝 蘭索拉唑主要在肝臟代謝，被細胞色素P450(CYP)2C19和CYP3A4分別代謝為5-羥基蘭索拉唑和蘭索拉唑砜，這兩個代謝產物幾乎無抗酸活性。體外實驗證明蘭索拉唑在高濃度條件下受CYP3A4的影響較大，而低濃度下受CYP2C19的影響更為明顯，而在弱代謝者中 CYP3A4可能居主導地位［5］。CYP3A4在蘭索拉唑的代謝中比在奧美拉唑中更重要［6］。CYP2C19在不同個體和種族間存在基因多態(tài)性，這是影響PPI代謝和臨床效果的一個關鍵因素。

1.1.4 消除 單劑量口服蘭索拉唑，藥物經腎臟完全以代謝物形式排泄。以14C標記的蘭索拉唑經單劑量口服給藥試驗表明，該藥的代謝產物主要有兩種消除途徑:約1/3經腎臟排泄，約2/3經大便排泄。

1.2 CYP2C19的多態(tài)性對蘭索拉唑代謝的影響 人類細胞色素P450是存在于肝臟微粒體混合功能氧化酶系的主要成分，是一組由許多同工酶組成的超基因家族。CYP2C19酶又稱S-美芬妥英羥化酶，因為S-美芬妥英(S-MP)羥化代謝主要由單基因CYP2C19編碼表達的CYP2C19酶蛋白介導。CYP2C19酶定位于10號染色體上(10q24.1-24.3)，有9個外顯子。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其至少存在18種等位基因，較常見的2個等位基因多態(tài)性位點為CYP2C19m1和CYP2C19m2。其外顯子5發(fā)生的單個堿基突變(G→A)稱為M1突變，突變的基因稱為m1等位基因。其外顯子4發(fā)生的單個堿基突變(G→A)稱為M2突變，突變的基因稱為m2等位基因。

CYP2C19酶具遺傳多態(tài)性，代謝速度快者為強代謝者(extensivemetabolizers，EMs)，代謝速度慢者為弱代謝 者 (poor metabolizers，PMs)。純 合 子 EMs(homozygous extensivemetabolizers，homEMs)代謝作用最強，藥物在體內被快速代謝，影響療效。雜合子EMs(heterozygous extensive metabolizers，hetEMs)代謝作用次之。PMs代謝作用最弱，藥物在體內代謝慢，雖不影響藥物療效，但易引起藥物蓄積導致不良反應。接受標準劑量治療時強代謝型個體不易達到有效血藥濃度而導致治療失敗，而弱代謝型個體血藥濃度過高，發(fā)生濃度依賴性不良反應的危險性增加。胡玉榮等［7］通過測定蘭索拉唑在不同基因型的人體內的藥動學，發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑在CYP2C19強代謝型與弱代謝型個體間的藥動學存在明顯差異。因此，建議針對不同基因類型的患者施以個體化的蘭索拉唑治療方案，弱代謝型個體應該給藥劑量減小，或者給藥間隔延長。

1.3 蘭索拉唑代謝的立體選擇性 蘭索拉唑分子中具有一個不對稱的手性硫原子，因而存在兩個對映異構體，臨床以消旋體形式給藥。體內試驗表明，蘭索拉唑兩個異構體的代謝受CYP2C19的影響均比CYP3A4 大［4］。MIURA 等［8］發(fā)現(xiàn)，腸內 CYP3A4 與蘭索拉唑的立體選擇性處置沒有關系。體外研究表明［5］，(S)-蘭索拉唑對 CYP2C19 的親和力(平均 K m=2.3μmol·L-1)比(R)-蘭索拉唑的(平均 K m=13.1 μmol·L-1)明顯高。體內研究中［4］，R/S 蘭索拉唑AUC的比值在CYP2C19homEMs，hemEMs和 PMs體內分別是12.7，8.5和5.8，與體外試驗結果一致，所以蘭索拉唑經CYP2C19的代謝具有高度立體選擇性。對蘭索拉唑進一步開發(fā)研究時，可以考慮將(R)-蘭索拉唑分離，從而獲得更高的藥理作用。

1.4 蘭索拉唑在特殊人群中的代謝 由于蘭索拉唑主要經CYP2C19酶和CYP3A4酶代謝，而這些酶在嬰兒、兒童以及老年人體內的數量或活性可能會有所差異，所以有必要研究其在特殊人群中的代謝情況。

1.4.1 在嬰兒體內的代謝 對蘭索拉唑在嬰幼兒體內的藥動學-藥效學研究［9］表明，此藥在嬰兒體內的消除比成年人更快，并且蘭索拉唑在＜6個月的嬰兒體內的抑制分泌效果比在兒童和成年人體內更好，所以臨床給藥應適當減小劑量。

1.4.2 在兒童體內的代謝 分別對1～11歲和12～17歲GORD患者進行臨床試驗［10-12］，藥動學和藥效學參數表明，蘭索拉唑在兒童體內的代謝與健康成年人相似，故臨床治療不需調整劑量。

1.4.3 在老年人體內的代謝 FLOUVAT等［13］測定蘭索拉唑在老年受試者體內的藥動學，發(fā)現(xiàn)老年人對蘭索拉唑的清除率下降，消除半衰期延長(老年受試者2.9 h，年輕受試者1.4 h)，但是每天重復給藥不會導致藥物在體內蓄積，所以老年人服藥不需要調整劑量。

2 蘭索拉唑和其他藥物的相互作用

ANDERSSON［14］認為了解以下幾點后就可以預見兩種藥物是否會因CYP發(fā)生相互作用:①哪種CYP主要負責該藥物的代謝;②CYP在該藥的整體代謝中所占的比例;③藥物與CYP的相對親和力;④根據血藥濃度推算出肝細胞內的藥物濃度。參與蘭索拉唑代謝的CYP同工酶主要是CYP3A4和CYP2C19，因此主要經這兩種酶之一代謝的藥物就有可能與蘭索拉唑發(fā)生藥物相互作用。

除PPI外，經CYP3A4或CYP2C19代謝的藥物主要有大環(huán)內酯類抗生素、抗真菌藥、H1受體拮抗藥、H2受體拮抗藥、3-羥-3-甲基戊二酰輔酶 A還原酶抑制藥、抗抑郁藥、苯二氮類鎮(zhèn)靜藥等，但是有很多藥和蘭索拉唑都沒有明顯的臨床相互作用，如安替比林［15］、地 西 泮［16］、鎂 加 鋁［17］、苯 妥 英［18］、潑 尼 松龍［19］、普萘洛爾［19］和華法林［20］等。而口服避孕藥與蘭索拉唑的相互作用早期存在爭議［21］，后來的研究表明蘭索拉唑并不影響口服避孕藥的生物利用度［22］。對蘭索拉唑和茶堿相互作用的研究表明，當蘭索拉唑劑量為30或60 mg時，茶堿的生物利用度降低10%～13%，但是這種影響被認為沒有臨床顯著意義［23］。

大環(huán)內酯類抗生素大多經CYP3A4代謝，14元環(huán)的紅霉素、克拉霉素、乙酰竹桃霉素等與CYP3A4形成復合物的作用最強，所以有可能發(fā)生相互作用?？死顾貙μm索拉唑體內處置的研究［23］表明克拉霉素能明顯增加蘭索拉唑的血藥濃度，其機制是通過抑制CYP3A4，同時也可能抑制了P-糖蛋白(P-gp)使蘭索拉唑的外排減少而增加血藥濃度。酮康唑和伊曲康唑［24］是CYP3A4的強抑制藥，也是CYP3A4的底物，與蘭索拉唑聯(lián)合使用時，能明顯增加彼此的血藥濃度而起到協(xié)同作用。蘭索拉唑(30 mg·d-1，服4 d)降低口服他克莫司的清除率，導致他克莫司血藥濃度明顯升高［25］。因為這兩種藥都是經CYP3A4代謝，所以這種效果在PM體內更明顯。CYP2C19抑制藥氟伏沙明對蘭索拉唑的代謝有明顯的效果，在EM體內，氟伏沙明50 mg明顯增加蘭索拉唑的血漿濃度，但是在PM體內沒有這種現(xiàn)象［26］。上述藥物和蘭索拉唑同時使用時，可適當降低蘭索拉唑的劑量，以減少由于其濃度過高而引起的毒副作用。

3 蘭索拉唑的聯(lián)合用藥

對于Hp的治療，目前國際首推PPI與抗生素連用的三聯(lián)療法，也可選用含鉍的四聯(lián)療法。當克拉霉素耐藥率低于15% ～20%時，首選PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑三聯(lián)療法;當甲硝唑耐藥率低于40%時，首選PPI+甲硝唑+克拉霉素/阿莫西林三聯(lián)療法［28］。而蘭索拉唑是典型的PPI，所以臨床普遍采用上述的三聯(lián)療法，并且取得了較好的臨床效果，同時不良反應較少。由于Hp對甲硝唑和克拉霉素耐藥，而呋喃唑酮、四環(huán)素和喹諾酮類耐藥率低，因此理論上也可采用蘭索拉唑和這幾類藥物的聯(lián)合用藥。而研究表明，蘭索拉唑與呋喃唑酮［29-30］、左氧氟沙星［31］聯(lián)合用藥治療Hp效果良好，值得臨床推廣。

4 結束語

蘭索拉唑已在臨床使用十余年，其良好的耐受性、較少的不良反應和合理的價格使得其成為最暢銷的PPI之一。但是蘭索拉唑依賴于CYP代謝，造成了藥物相互作用，而且CYP2C19基因多態(tài)性導致了明顯的個體差異，這使得其使用受到一定的限制。隨著診療手段的進步，依據個體差異的個性化用藥成為可能，蘭索拉唑及其藥物聯(lián)用的安全有效性將更加提高。

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