西藥對(duì)腦缺血損傷炎癥機(jī)制的干預(yù)作用

陳素輝 孫 華 徐 虹

腦缺血性疾病是目前導(dǎo)致人類死亡的三大疾病之一，具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)。腦缺血后腦組織局部過度的炎性反應(yīng)是造成腦缺血損傷的主要原因之一。因此，減緩腦缺血后炎性反應(yīng)的進(jìn)展，保護(hù)缺血半暗帶，將是腦缺血性疾病治療的首要任務(wù)。目前該病的治療方案眾多，但只有組織型纖溶酶原激活物(t－PA)溶栓治療是美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)唯一批準(zhǔn)的臨床用于缺血性腦卒中急性期治療的藥物［1］，然而超早期溶栓治療的時(shí)間窗僅3h，且溶栓過程中易出現(xiàn)腦出血等并發(fā)癥。因而探索其他西藥干預(yù)對(duì)臨床防治缺血性腦梗死損傷具有重要的理論價(jià)值和應(yīng)用前景?，F(xiàn)就腦缺血/再灌注損傷的炎癥機(jī)制及西藥干預(yù)腦缺血炎性反應(yīng)的作用機(jī)制探討如下。

一、腦缺血損傷的炎癥機(jī)制

腦缺血/再灌注損傷是一種多因素參與的病理過程，其中炎癥細(xì)胞和炎癥因子起了關(guān)鍵作用。誘發(fā)腦缺血損傷的炎癥因子如腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白細(xì)胞介素－1β(IL－1β)、白細(xì)胞介素－6(IL－6)及誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶(iNOS)等，這些炎癥因子主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、單核細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生［2］。腦缺血后，缺血區(qū)產(chǎn)生具有致炎作用的細(xì)胞因子，誘導(dǎo)多種黏附分子的表達(dá)，并進(jìn)一步促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生炎性反應(yīng)，加重腦損傷。然而早期的炎性反應(yīng)可促使機(jī)體產(chǎn)生自我保護(hù)性反應(yīng)，刺激缺血外周產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性生長(zhǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子－3(NT－3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子－4(NT－4)等。腦缺血再灌注損傷可通過大量表達(dá)這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以延緩缺血后的神經(jīng)元損傷，保護(hù)腦組織。

二、干預(yù)腦缺血損傷的常用藥物

1.尼莫地平(nimodipine):尼莫地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，呈脂溶性，易透過血腦屏障，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量。目前關(guān)于尼莫地平治療腦缺血的炎癥機(jī)制研究較少。腦缺血再灌注早期給予尼莫地平可逆轉(zhuǎn)損傷后腦組織的興奮性中毒及組織病理學(xué)改變［3］。研究認(rèn)為尼莫地平可促進(jìn)腦組織神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(NCAM)的表達(dá)，增強(qiáng)腦缺血后腦神經(jīng)的修復(fù)與再生［4］。張勁松等［5］觀察大鼠局灶性腦缺血早期缺血部位神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)的變化，發(fā)現(xiàn)尼莫地平能減少腦缺血早期nNOS的活性，并減緩梗死灶周圍半暗區(qū)的細(xì)胞凋亡。然而，田和平等［6］研究發(fā)現(xiàn)尼莫地平可通過下調(diào)磷酸化－細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(p－ERK)的表達(dá)來抑制腦缺血再灌注后海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，不利于腦缺血后的神經(jīng)修復(fù)。

2.依達(dá)拉奉(edaravone):依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑，可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。雷立芳等［7］研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可通過抑制腦組織基質(zhì)金屬蛋白酶－9(MMP－9)的表達(dá)來保護(hù)血腦屏障，減緩腦缺血損傷。王蘇平等［8］對(duì)180例缺血性腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉可提高總療效，并顯著下調(diào)血清MMP－2和MMP－9的表達(dá)，保護(hù)腦組織。近來還有研究發(fā)現(xiàn)將依達(dá)拉奉與重組組織型纖維蛋白酶原激活劑(rtPA)聯(lián)合應(yīng)用，可通過抑制MMP－9及細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子－κB(NF－κB)的表達(dá)來減緩超早期溶栓治療引起的再灌注損傷［9］，為臨床尋求溶栓治療的安全性提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。此外，依達(dá)拉奉還能通過增加腦缺血再灌注后皮質(zhì)腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用［10］。

3.阿司匹林(aspirin):阿司匹林具有抗炎、抗血栓等作用，常為腦缺血性疾病防治的輔助藥物。楊遷妮等［11］觀察阿司匹林預(yù)處理對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，在大鼠腦卒中造模術(shù)前5天給大鼠灌胃阿司匹林，每日1次，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示阿司匹林預(yù)處理組大鼠腦組織的iNOS活性及一氧化氮(NO)含量明顯下降，表明阿司匹林可通過抑制腦組織iNOS的表達(dá)及下調(diào)NO水平來減緩腦缺血再灌注損傷。近來研究還發(fā)現(xiàn)，阿司匹林預(yù)處理可通過降低腦組織IL－1β和TNF－α的水平，減輕腦神經(jīng)功能缺損、縮小腦梗死體積［12］。此外，Berger等［13］發(fā)現(xiàn)在短暫性腦缺血早期給予阿司匹林可顯著降低腦組織毒性物質(zhì)谷氨酸的含量，并上調(diào)多效性細(xì)胞因子IL－6的表達(dá)，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

4.丙酮酸鹽(pyruvate):丙酮酸鹽在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化為丙酮酸根陰離子或丙酮酸才能起作用。丙酮酸是體內(nèi)糖酵解的中間產(chǎn)物，具有抗氧化應(yīng)激、改善細(xì)胞內(nèi)酸中毒等作用，對(duì)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及毛細(xì)血管周細(xì)胞具有保護(hù)作用［14］。Qing等［15］觀察發(fā)現(xiàn)丙酮酸鹽能顯著減少腦缺血再灌注后中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并下調(diào)NF－κB、MMP－9的表達(dá)，提示丙酮酸鹽可通過抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)及下調(diào)炎癥因子的表達(dá)來減少腦缺血再灌注損傷，保護(hù)腦組織。然而Jung等［16］的研究表明當(dāng)丙酮酸鹽治療劑量為62.5～250.0mg/kg時(shí)對(duì)腦缺血損傷大鼠腦組織具有神經(jīng)保護(hù)作用，劑量過高時(shí)，過多的丙酮酸鹽會(huì)轉(zhuǎn)化為乳酸鹽，可促進(jìn)神經(jīng)元損傷。

5.多西環(huán)素(doxycycline):多西環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素，近來研究發(fā)現(xiàn)其除了具有抗菌作用外，還具有抗炎效應(yīng)，又因其具有親脂性，易透過血腦屏障，近來有研究表明其對(duì)腦缺血損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。Hyung等［17］將實(shí)驗(yàn)小鼠造成20min的短暫性全腦缺血，并在腦缺血前30min和缺血后的2h注射多西環(huán)素，之后每日1次，持續(xù)治療3天，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示多西環(huán)素治療組小鼠海馬組織的MMP－9蛋白表達(dá)顯著下調(diào)且神經(jīng)元損傷也較對(duì)照組小。此外，Burggraf等［18］在大鼠腦缺血造模前10天，將多西環(huán)素以飲水形式給藥，每日1次，持續(xù)10天，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示多西環(huán)素預(yù)處理組大鼠腦組織MMP－9和MMP－2含量顯著下調(diào)，腦梗體積及腦微血管損傷也較對(duì)照組小，提示多西環(huán)素預(yù)處理可通過抑制MMPs的表達(dá)減緩腦缺血損傷。

6.異丙酚(propofol):異丙酚是一種新型非巴比妥類麻醉藥，然而近來有研究表明異丙酚對(duì)腦缺血損傷有保護(hù)作用。郭建榮等［19］探討異丙酚預(yù)處理對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織的神經(jīng)保護(hù)作用，在大鼠腦缺血前10min腹腔注射異丙酚，缺血10min后再灌注24h，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示異丙酚預(yù)處理能顯著下調(diào)海馬組織NF－κB的活性及細(xì)胞間黏附分子－1(ICAM－1)的含量，提示異丙酚可通過抑制海馬組織炎癥因子的表達(dá)來減輕腦缺血再灌注損傷。此外，沈?qū)幍龋?0］研究發(fā)現(xiàn)異丙酚可通過抑制腦組織炎性細(xì)胞因子TNF－α及IL－1β的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用。

7.低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH):低分子肝素是普通肝素經(jīng)化學(xué)或酶解聚后分解成的一種化合物，具有抗凝血和抗血栓活性，近來研究發(fā)現(xiàn)肝素還有孤立于抗凝作用之外的抗炎作用。藺慕慧等［21］研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素可顯著抑制腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化并下調(diào)炎癥因子TNF－α的表達(dá)，發(fā)揮腦保護(hù)作用。此外，張峰等［22］對(duì)140只SD大鼠的研究顯示低分子肝素治療組大鼠腦組織iNOS的表達(dá)顯著低于腦缺血模型組，提示低分子肝素可通過抑制iNOS的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用。

8.重組人紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO):rhEPO在臨床中主要用于腎功不全所致的貧血。然而，近來研究發(fā)現(xiàn)rhEPO具有抗炎特性，可通過抑制促炎因子TNF－α、IL－6及IL－8的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)作用［23］。Villa等探討rhEPO對(duì)腦缺血模型大鼠腦組織炎癥介質(zhì)的影響，在腦缺血后即刻經(jīng)腹腔注射rhEPO，24h后觀察到rhEPO治療組大鼠的腦梗體積較模型組和對(duì)照組(磷酸鹽緩沖液)顯著減少，且神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞活性亦明顯減弱，此外，rhEPO組大鼠腦缺血側(cè)的TNF－α、IL－6及單核細(xì)胞趨化蛋白－1(MCP－1)水平也顯著低于模型組和對(duì)照組，提示rhEPO對(duì)腦缺血損傷具有保護(hù)作用。Ehrenreich等評(píng)估rhEPO在臨床腦卒中治療中的安全性及療效，將缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為安慰劑治療組和rhEPO治療組，各治療組分別在腦卒中發(fā)作的6h內(nèi)及發(fā)作后的24、48h靜脈給予相應(yīng)的藥物，試驗(yàn)結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)rhEPO治療組患者的療效及安全性均不如安慰劑治療組，該試驗(yàn)表明rhEPO尚不能作為臨床腦卒中治療的一線藥物。

9.黃體酮(progesterone):黃體酮又稱孕酮，是一種孕激素。近來研究表明黃體酮具有神經(jīng)保護(hù)作用，可減輕血腦屏障的破壞及腦水腫的發(fā)生，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。李昕等探討黃體酮對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的的保護(hù)機(jī)制，將96只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、黃體酮治療組和對(duì)照組(溶劑治療組)，治療組在造模術(shù)前7天經(jīng)腹腔注射黃體酮和溶劑，每日1次，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示黃體酮治療組大鼠腦組織TNF－α及IL－1β含量顯著低于對(duì)照組和模型組(P＜0.05)，提示黃體酮可通過抑制炎癥因子TNF－α及IL－1β的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用。此外，黃體酮還能通過降低腦缺血模型大鼠腦組織MMP－9、MMP－2、TNF－α及IL－6的表達(dá)，減緩腦缺血引起的血腦屏障功能的破壞，以減少腦缺血損傷［24］。

三、小結(jié)與展望

大腦是人體對(duì)缺氧、缺血最為敏感的器官，腦缺血、缺氧可破壞腦細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境，使腦細(xì)胞壞死或凋亡，破壞腦組織結(jié)構(gòu)及功能損害。及時(shí)地恢復(fù)血液再灌注有利于減輕腦缺血損傷，然而缺血后血流的再通在某些情況下可進(jìn)一步導(dǎo)致組織損傷和功能障礙，即缺血再灌注損傷，而急性炎性反應(yīng)在腦缺血再灌注損傷中起著重要作用。

西藥在腦卒中動(dòng)物模型中可抑制腦缺血后的炎性反應(yīng)，減少腦神經(jīng)損傷，為防治腦缺血奠定了一定的理論基礎(chǔ)，但尚缺乏廣泛和系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。由于腦缺血再灌注損傷的機(jī)制復(fù)雜，是多因素、多途徑共同作用的結(jié)果，而單一機(jī)制、單一藥物的研究往往不能達(dá)到滿意的效果，因此，多機(jī)制、多藥物聯(lián)合運(yùn)用的綜合性研究有待進(jìn)一步開展，對(duì)治療腦缺血有效的藥物可結(jié)合生理、分子生物及神經(jīng)生物等相關(guān)學(xué)科的最新研究成果，從整體、分子及基因水平等不同角度揭示其作用機(jī)制，乃是今后研究的重點(diǎn)。

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