蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的治療進展

姜宗飛，楊文平(綜述)，張新定(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730030;2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000;3.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，蘭州730030)

腦血管痙攣是指一種長期的、在某些時候非常嚴(yán)重、但最終可以被逆轉(zhuǎn)的腦動脈狹窄，常發(fā)生在蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid haemorrhage，SAH)數(shù) 天 后。腦血管痙攣是SAH的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是SAH致殘、致死的最主要原因，嚴(yán)重危害著人民的健康，而且發(fā)病率較高。其主要病因是腦動脈瘤和腦血管畸形，并以動脈瘤最為多見。其病理過程中的中心環(huán)節(jié)就是血管平滑肌的持續(xù)收縮，并進一步導(dǎo)致內(nèi)皮細胞的變性和血管平滑肌功能的紊亂。目前，對于腦血管痙攣的治療，盡管有多種措施，但尚無特效療法?，F(xiàn)就其治療的進展予以簡要綜述。

1 SAH后腦血管痙攣的可能發(fā)病機制

SAH后氧合血紅蛋白誘導(dǎo)自由基生成，引起脂質(zhì)過氧化和磷脂酶的活化，進而促進細胞肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子的釋放，然后導(dǎo)致細胞外鈣離子沿電壓依賴性鈣通道流入細胞內(nèi)。自由基也引起細胞膜干擾，進而引起該泵從細胞內(nèi)泵出鈣障礙，細胞內(nèi)高鈣使蛋白激酶活化及鈣結(jié)合蛋白磷酸化，消除了肌動球蛋白ATP酶的抑制作用，最終引起血管痙攣［1］。

2 常用治療方法

2.1 手術(shù)治療 動脈瘤破裂發(fā)生SAH后，宜在早期(一般1～3 d)清除出血，并妥善處理動脈瘤防止再出血。腦血管畸形也應(yīng)在條件允許的情況下盡早手術(shù)治療。這些都有助于防止腦血管痙攣的發(fā)生。但早期多存在腦水腫、顱內(nèi)壓增高等情況，不利于甚至不允許手術(shù)的操作，此時可應(yīng)用以下措施:①控制性低血壓。血壓不宜降得過低，以免在腦血管痙攣的情況下，導(dǎo)致腦灌注不足，引起不可逆的腦功能損害。②降低顱內(nèi)壓。甘露醇不僅能降低血壓，增加血流量，推遲血腦屏障損害并減輕腦水腫，還能增加手術(shù)中臨時阻斷腦動脈時間。③腦脊液引流。腦動脈瘤出血后急性期在腦表面及腦內(nèi)可有大量積血使顱內(nèi)壓增高，需作腦室引流等降低顱內(nèi)壓力，才能在手術(shù)時分離開腦組織暴露動脈瘤。

2.2 鈣通道阻滯劑 作為鈣離子拮抗劑的尼莫地平，自從20世紀(jì)80年代中期被應(yīng)用以來，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于動脈瘤性SAH繼發(fā)的腦血管痙攣和延遲性腦缺血的預(yù)防治療。尼莫地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，易透過血腦屏障，阻滯鈣離子的內(nèi)流，能選擇性作用于腦血管平滑肌，具有顯著治療腦血管痙攣的作用。Hui等［2］報道，在美國、法國等的較大的治療中心，尼莫地平動脈用藥來治療腦血管痙攣已獲得成功，但是存在高血壓和心動過緩的不良反應(yīng)。國內(nèi)陳勁草等［3］報道，腦池內(nèi)給藥治療SAH后腦血管痙攣療效優(yōu)于靜脈給藥，且沒有全身低血壓反應(yīng)的發(fā)生。但是腦池內(nèi)給藥存在顱內(nèi)感染和顱內(nèi)壓增高的風(fēng)險，應(yīng)予避免。

2.3 罌粟堿 罌粟堿作為一種非特異性血管擴張劑，具有改善腦血管痙攣的作用。半衰期為0.8 h。其主要是通過抑制環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷磷酸二酯酶的活性，促進環(huán)磷酸腺苷和磷酸鳥苷的生成，直接作用與血管平滑肌，促進腦血管的擴張，而且對全身其他部位的血管也具有擴張作用［4］。罌粟堿的作用效果與給藥途徑有關(guān)，由于部分患者全身用藥效果不理想。因此，李健等［5］報道，SAH患者早期鞘內(nèi)注入罌粟堿緩釋明膠微球不僅對血管痙攣有治療作用，同時能夠保護腦血管壁。馮東俠等［6］報道，鞘內(nèi)應(yīng)用罌粟堿治療動脈瘤術(shù)后的癥狀性血管痙攣，血管痙攣緩解率為90%，臨床癥狀明顯改善率為84.4%。但Morgan等［7］報道過1例伴隨高血容量及其高血壓的病例，動脈內(nèi)應(yīng)用罌粟堿只有中等程度的改善，且效果不足24 h。再次應(yīng)用效果沒有改善。而應(yīng)用血管內(nèi)球囊擴張術(shù)，則會獲得迅速、持久的改善。

2.4 擴容升壓血液稀釋療法(3H療法) 3H療法增加腦血容量，降低血液黏滯度，改善微循環(huán)，從而保持有效的腦灌壓。應(yīng)在排除腦梗死和顱內(nèi)高壓，并已夾閉動脈瘤后進行。術(shù)后應(yīng)用有防止延遲性腦缺血和改善臨床結(jié)局的作用。其首要措施在于擴容使中心靜脈壓達10 mm Hg或肺毛細血管契壓達14～20 mm Hg，血細胞比容0.40左右，同時合并應(yīng)用多巴胺和去甲腎上腺素來升血壓。應(yīng)該認識到應(yīng)用3H療法進行治療，也并不是完美的，顱內(nèi)會出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)壓增高等并發(fā)癥，顱外并發(fā)癥以肺水腫最為多見［4］。因此，應(yīng)用3H療法需在重癥監(jiān)護室進行強制性的嚴(yán)密監(jiān)測以防其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。應(yīng)用主動脈內(nèi)氣囊泵，通過其反搏運動可以降低心臟后負荷，減少耗氧量，增加冠狀動脈血流，有利于降低心力衰竭和心肌梗死的發(fā)生率［8］。盡管沒有對照試驗，但是3H療法對于腦血管痙攣的藥物治療是處于中心地位的［9］。

2.5 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素不僅存在于血管內(nèi)皮，也廣泛存在于各種組織和細胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。內(nèi)皮細胞受到刺激合成并釋放內(nèi)皮素1，引起全身血管的強烈收縮。Kessler等［10］分別測定SAH后腦血管痙攣患者血漿和腦脊液中的內(nèi)皮素1水平，發(fā)現(xiàn)在腦脊液中內(nèi)皮素1水平明顯升高，而血漿則沒有變化，提示內(nèi)皮素1可能參與了SAH后腦血管痙攣的發(fā)病過程。

2.6 蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激療法 Rafalzik等［11］證實在鼠的蝶腭神經(jīng)節(jié)大多為膽堿能神經(jīng)元，因此可以推測刺激蝶腭神經(jīng)節(jié)治療腦血管痙攣的機制在于刺激蝶腭神經(jīng)節(jié)可引起乙酰膽堿的釋放增加，有助于它所支配的血管舒張。Yarnitsky等［12］在SAH腦血管痙攣的犬模型中已證實蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激能夠逆轉(zhuǎn)輕微和中等程度的血管痙攣，但是對嚴(yán)重的腦血管痙攣是否起作用仍有待進一步的研究。在實驗過程中除了體溫改變明顯外，血壓、心率、動脈pH、二氧化碳分壓等沒有明顯改變。同時，Yarnitaky等［13］還報道，蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激過程中升血壓和擴容的聯(lián)合應(yīng)用有誘導(dǎo)血腦屏障開放的作用。可能一定程度上增加腦水腫和顱內(nèi)壓增高的發(fā)生率。應(yīng)該看到，蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激是一種有創(chuàng)性的治療方法，而且用于臨床仍需一段時間。但是由于其并發(fā)癥較少，仍不失為一種具有美好前景的治療方法。

2.7 雷洛昔芬 雷洛昔芬為雌激素受體競爭性拮抗劑。通過各種機制抑制鈣離子流入血管平滑肌細胞，無性別差異。并且誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴的血管舒張和活化內(nèi)皮細胞的一氧化氮合酶發(fā)揮舒血管作用。Gurses等［14］認為，阻滯鈣內(nèi)流是在蛛網(wǎng)膜出血后急性期起作用的，而有關(guān)對內(nèi)皮細胞的作用認為是在后期起作用，確切機制仍不清楚。Bellosta等［15］報道，雷洛昔芬具有抑制蛋白酶釋放和巨噬細胞及平滑肌細胞活性的作用，這可能也是起作用的方式之一。

2.8 一氧化氮 一氧化氮是體內(nèi)普遍存在的血管舒張因子，是由神經(jīng)元型一氧化氮合酶催化L型精氨酸生成的，SAH后誘發(fā)的外源性抑制因子抑制了神經(jīng)源性一氧化氮合酶的活性，導(dǎo)致體內(nèi)一氧化氮的減少，無法維持與內(nèi)皮素介導(dǎo)的血管收縮效應(yīng)之間的平衡，因此導(dǎo)致血管的痙攣［16］。這也被認為是動脈瘤性SAH后腦血管痙攣的發(fā)病機制之一。在實驗和臨床中已證實一氧化氮基片能夠改善血管的痙攣，但是由于一氧化氮的半衰期較短，存在嚴(yán)重低血壓、腦動脈盜血綜合征、腦水腫等不良反應(yīng)，其應(yīng)用受到限制。

2.9 其他治療 Yan等［17］在小鼠的SAH模型中證實，2-Methoxyestradiol能夠減少出血48 h以后的腦血管痙攣。Kodama等［18］通過對217例患者的臨床觀察，也認為腦池內(nèi)灌注尿激酶和維生素C對癥狀性腦血管痙攣有預(yù)防作用。但出現(xiàn)了腦膜炎、顱內(nèi)血腫等并發(fā)癥，幸運的是康復(fù)后均沒有遺留神經(jīng)功能障礙。Aladag等［19］的試驗證實，作為無毒性氧自由基的清除劑咖啡酸苯乙酯，通過提高腦組織一氧化氮水平，從而減弱蛛網(wǎng)膜下腔出血SAH腦血管痙攣的發(fā)生。Lin等［20］認為，抗E選擇素抗體對SAH腦血管痙攣的預(yù)防是有效的，同時提示E選擇素在腦血管痙攣的發(fā)病機制中可能起作用。另外，基因治療也正在探索中［21］。

3 小結(jié)

SAH腦血管痙攣作為一種高發(fā)病率、高致殘率性的疾病，治療方法多種多樣，及時的外科手術(shù)清除血腫可減輕SAH的發(fā)生;鈣離子阻滯劑，如尼莫地平是用于SAH治療最多的藥物;罌粟堿有直接擴血管作用，較早用于臨床SAH的治療;內(nèi)皮素受體拮抗劑也受到人們的重視;蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激、雌激素受體拮抗劑都對腦血管痙攣有不同程度的作用。隨著科技的發(fā)展，基于對其發(fā)病機制研究的不斷深入，有理由相信其治療水平必定會有所提高。

［1］王任直.尤曼斯神經(jīng)外科學(xué)［M］.5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:1464-1489.

［2］Hui C，Lau KP.Efficacy of intra-arterial nimodipine in the treatment of cerebral vasospasm complicating subarachnoid haemorrhage［J］.Clin Radiol，2005，60(9):1030-1036.

［3］陳勁草，夏濤，劉斌，等.腦池內(nèi)灌注尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的療效分析［J］.華中科技大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009，38(3):317-320.

［4］杜超，胡國璋，李朝暉，等.罌粟堿治療腦動脈瘤破裂后腦血管痙攣的臨床研究［J］.中國老年學(xué)雜志，2007，27(15):1522-1523.

［5］李健，趙振偉，高國棟.罌粟堿明膠微球治療腦血管痙攣的實驗研究［J］.中國臨床神經(jīng)外科雜志，2008，13(4):227-230.

［6］馮東俠，徐衛(wèi)東，周新民，等.鞘內(nèi)應(yīng)用罌粟堿治療動脈瘤術(shù)后癥狀性血管痙攣［J］.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2007，6(2):122-124.

［7］Morgan MK，Sekhon LH，Halcrow SJ，et al.Effective management of cerebral vasospasm with balloon angioplasty after failed papaverine angioplasty［J］.J Clin Neurosci，1996，3(2):162-165.

［8］楊鵬飛，陳高.自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的3H療法［J］.國際腦血管病雜志，2006，14(12):912-915.

［9］Sen J，Belli A，Albon H，et al.Triple-H therapy in the management of aneurysmal subarachnoid haemorrhage［J］.Lancet Neurol，2003，2(10):614-621.

［10］Kessler IM，Pacheco YG，Lozzi SP，et al.Endothelin-1 levels in plasma and cerebrospinal fluid of patients with cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］.Surg Neurol，2005，64(Suppl 1):2-5.

［11］Rafalzik S，Pehl U，Ott D，et al.Cholinergic signal transduction in the mouse sphenopalatine ganglion［J］.Brain Res，2008，12(41):42-55.

［12］Yarnitsky D，Lorian A，Shalev A，et al.Reversal of cerebral vasospasm by sphenopalatine ganglion stimulation in a dog model of subarachnoid hemorrhage［J］.Surg Neurol，2005，64(1):5-11.

［13］Yarnitsky D，Gross Y，Lorian A，et al.Increased BBB permeability by parasympathetic sphenopalatine ganglion stimulation in dogs［J］.Brain Res，2004，1018(2):236-240.

［14］Gurses L，Seckin H，Simsek S，et al.Effects of raloxifene on cerebral vasospasm after experimental Subarachnoid Hemorrhage in rabbits［J］.Surg Neurol，2009，72(5):490-494.

［15］Bellosta S，Baetta R，Canavesi M，et al.Raloxifene inhibits matrix metalloproteinases expression and activity in macrophages and smooth muscle cells［J］.Pharmacol Res，2007，56(2):160-167.

［16］Komotar RJ，Zacharia BE，Valhora R，et al.Advances in vasospasm treatment and prevention［J］.J Neurol Sci，2007，261(1/2):134-142.

［17］Yan J，Chen C，Lei J，et al.2-methoxyestradiol reduces cerebral vasospasm after 48 hours of experimental subarachnoid hemorrhage in rats［J］.Exp Neurol，2006，202(2):348-356.

［18］Kodama N，Sasaki T，Kawakami M，et al.Cisternal irrigation therapy with urokinase and ascorbic acid for prevention of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Outcome in 217 patients［J］.Surg Neurol，2000，53(2):110-117.

［19］Aladag MA，Turkoz Y，Ozcan C，et al.Caffeic acid phenethyl ester(CAPE)attenuates cerebral vasospasm after experimental subarachnoidal haemorrhage by increasing brain nitric oxide levels［J］.Int J Dev Neurosci，2006，24(1):9-14.

［20］Lin CL，Dumont AS，Calisaneller T，et al.Monoclonal antibody against E selectin attenuates subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm［J］.Surg Neurol，2005，64(3):201-205.

［21］Ooboshi H，Ibayashi S，Takada J，et al.Brain ischemia as a potential target of gene therapy［J］.Exp Gerontol，2003，38(1/2):183-187.