髖關(guān)節(jié)正常生長發(fā)育的研究進(jìn)展

邱旭升(綜述)，蔣 青(審校)

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院骨科，南京210008)

髖關(guān)節(jié)由股骨頭與髖臼相對構(gòu)成，屬于杵臼關(guān)節(jié)，股骨頭的大部分被髖臼包繞，它將中軸骨、骨盆與下肢骨連接在一起。髖關(guān)節(jié)屬于滑膜關(guān)節(jié)，它的兩個(gè)關(guān)節(jié)面都由關(guān)節(jié)軟骨被覆。髖關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)囊厚而堅(jiān)韌，周圍還有韌帶加強(qiáng)。髖關(guān)節(jié)的正常生長發(fā)育如果發(fā)生異常，將導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)的疾患，如發(fā)育性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良［1，2］?，F(xiàn)對髖關(guān)節(jié)的正常生長發(fā)育進(jìn)行全面系統(tǒng)的回顧，為髖關(guān)節(jié)疾病的診斷和治療提供理論基礎(chǔ)。

1 胚胎及胎兒期髖關(guān)節(jié)發(fā)育

自受精卵形成到受精后第8周為胚胎期;從第8周一直到出生為胎兒期。人類的髖關(guān)節(jié)一般在胚胎期第4～8周開始分化形成，并在胎兒期進(jìn)一步發(fā)育成熟［1］。

胚胎發(fā)育第4周，從其腹外側(cè)長出肢芽，它由外面的外胚層以及內(nèi)部的中胚層組成，其外胚層以后形成皮膚、指甲及毛發(fā)等，而中胚層形成骨、軟骨、肌肉、肌腱以及滑膜關(guān)節(jié)等。

胚胎發(fā)育第6周，各種細(xì)胞在肢芽中的增殖與分化相當(dāng)旺盛，原始的成軟骨細(xì)胞在肢芽中聚集，并形成原始的股骨形態(tài)。同時(shí)，髂骨、坐骨及恥骨的原始細(xì)胞在三者的結(jié)合部位開始形成一個(gè)淺窩，即為髖臼的原形。髖臼的軟骨雛形與骨盆的軟骨雛形一起形成，其髂骨、坐骨及恥骨三部分軟骨化中心在第7周左右融合，并在側(cè)方遺留一小縫隙，以后形成髖臼窩。在髖關(guān)節(jié)的發(fā)育過程中，髖臼的發(fā)育始終遲于股骨頭及股骨干一步。在第7周，股骨與髖臼的軟骨雛形都已經(jīng)形成，此時(shí)位于兩者之間的原始細(xì)胞開始程序性的凋亡，使兩者之間充滿液體，成為以后的髖關(guān)節(jié)。理論上講，這個(gè)階段可能是發(fā)生髖關(guān)節(jié)脫位最早的時(shí)期［2］。

第8周，胚胎期開始進(jìn)入胎兒期，此時(shí)股骨干中的原始骨化中心開始形成，并向兩端擴(kuò)展。髖關(guān)節(jié)周圍的軟組織也開始成形，圓韌帶及髖臼橫韌帶的原始細(xì)胞在相應(yīng)位置開始聚集，髖臼盂唇的原始細(xì)胞在第6周左右就開始在髖臼周圍聚集，在第8周左右基本成形。第8周，關(guān)節(jié)囊的原始細(xì)胞在肌肉原基下方，髖臼盂唇表面形成，并向股骨的軟骨膜方向延伸。此時(shí)，髖關(guān)節(jié)的各個(gè)主要結(jié)構(gòu)在顯微鏡下已經(jīng)可以分辨，此后髖關(guān)節(jié)進(jìn)一步的發(fā)育成熟直至第20周左右。

在第11周左右，顯微鏡下可見髖關(guān)節(jié)的各個(gè)結(jié)構(gòu)，此時(shí)的股骨頭呈圓形，股骨頸較短，可見一個(gè)原始的大粗隆，另外，關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)盂唇以及髖臼橫韌帶都清晰可見。這個(gè)時(shí)期的機(jī)械應(yīng)力可使髖關(guān)節(jié)脫位。

2 出生后髖關(guān)節(jié)的發(fā)育

2.1 髖臼的發(fā)育 出生時(shí)，髖臼軟骨復(fù)合體由外緣淺窩形的髖臼軟骨以及中間Y形的三角軟骨組成。三角軟骨發(fā)育成髖臼的骨性內(nèi)壁，髖臼軟骨發(fā)育成髖臼盂唇，它們連接在一起，共同形成髖臼的形態(tài)［3］。

髖臼軟骨復(fù)合體主要由透明軟骨組成。在靠骨盆一面，透明軟骨被生長板軟骨包繞;在靠股骨頭一面，透明軟骨被關(guān)節(jié)軟骨覆蓋。髖臼盂唇組成髖臼的外緣，它可以增加髖臼的深度，髖臼盂唇是由纖維軟骨組成。

從本質(zhì)上講髖臼軟骨復(fù)合體是一個(gè)骨骺，它和髂棘、長骨骨骺的發(fā)育類似，也會(huì)有次級(jí)骨化中心的出現(xiàn)。在人類，髖臼軟骨有三個(gè)次級(jí)骨化中心。髖臼骨是最大的次級(jí)骨化中心，它由恥骨提供，是恥骨功能性的骨骺，通過生長板從恥骨上分離下來。髖臼骨位于髖臼的前方，最后形成髖臼前壁。髂骨的髖臼軟骨中心形成髖臼的上壁及關(guān)節(jié)面。坐骨的髖臼軟骨中心是最小的一個(gè)次級(jí)骨化中心，它形成髖臼的下壁。三個(gè)次級(jí)骨化中心在8～9歲時(shí)出現(xiàn)，并于17～18歲閉合。8歲左右，髖臼的形態(tài)基本成形，因此這個(gè)年齡對于大多數(shù)兒童的髖關(guān)節(jié)疾病的預(yù)后非常重要［4，5］。

髖臼高度和寬度主要取決于三角軟骨的發(fā)育，而髖臼的深度及形態(tài)，則主要取決于髖臼與股骨頭之間的相互作用。Harrison［6］發(fā)現(xiàn)切除大鼠股骨頭或使其脫位后，關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)明顯萎縮與退變，而三角軟骨在組織學(xué)上仍然正常。因此，髖臼需要一個(gè)球性的股骨頭作為模板才可以形成。事實(shí)上，股骨近端發(fā)育不良進(jìn)一步說明了發(fā)育中的股骨頭與髖臼的相互作用。股骨近端的部分存在對于髖臼的發(fā)育也起誘導(dǎo)作用，而股骨近端的完全喪失將導(dǎo)致髖臼無法形成［1］。

2.2 股骨近端的發(fā)育 出生時(shí)，胎兒股骨干軟骨雛形的骨化已經(jīng)進(jìn)行到了大粗隆以及股骨頸。此時(shí)，股骨近端沒有骨化的軟骨雛形可以分成三個(gè)生長板:股骨頸的縱向生長板(longitudinal growth plate of the neck，LGP)、大粗隆生長板(the greater trochanteric growth plate，TGP)、股骨頸峽部(femoral neck isthmus，F(xiàn)NI)［3］。這三個(gè)生長板一起維持股骨的縱向生長以及股骨近端的形態(tài)。值得一提的是，對小粗隆的生長板以及髂腰肌的附著的研究很少，但是它似乎不影響股骨近端的發(fā)育。

LGP位于股骨頭內(nèi)，它對于維持股骨頭的球形外觀起作用。LGP向近端以及內(nèi)側(cè)生長，對于股骨以及股骨頭的縱向生長以及股骨頸的橫向?qū)挾绕鹱饔?。TGP位于大粗隆軟骨雛形基底部。與LGP類似，它對于股骨近端的縱向生長以及股骨頸的橫向?qū)挾绕鹱饔?。股骨頭與LGP之間和TGP與大粗隆之間的關(guān)系類似。股骨頭與大粗隆都由其軟骨雛形的原位生長以及骨化形成，它們的最終位置與軟骨雛形的位置有關(guān)。由于TGP的生長，大粗隆位于股骨近端外側(cè);而由于LGP的生長，股骨頭位于股骨近端內(nèi)側(cè)。FNI是沿股骨頸外緣的一個(gè)軟骨峽部，它連接大粗隆與股骨頸生長板。FNI可以增加股骨頸的橫向?qū)挾?，并保持與TGP、LGP同步生長。由于股骨頸內(nèi)緣不參與其橫向生長，因此，股骨頸的內(nèi)外翻畸形都與上述三個(gè)生長板有關(guān)。在OgdenⅡ型無血管性壞死中，血管損傷，LGP側(cè)方和FNI的生長受限，股骨頭出現(xiàn)外翻畸形。

LGP、TGP及FNI之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系可以用生長向量來表示。TGP、FNI生長向量與LGP的生長向量分布方向不一致。它們?nèi)齻€(gè)生長向量與股骨干的縱向生長方向都呈一個(gè)角度。這三個(gè)生長板的生長不僅在各自的方向上起作用，還對股骨干的縱向生長起作用。任何一個(gè)生長板的異常將導(dǎo)致股骨近端的畸形成角。另外，生長速度還受生長板與股骨干長軸之間的夾角改變的影響。在嬰兒與兒童期LGP相對水平與股骨干基本成直角。進(jìn)入青少年期，TGP以及FNI生長速率加快，LGP隨之也向內(nèi)傾斜，在保持縱向生長速率的同時(shí)，增加向內(nèi)生長的速率以平衡TGP和FNI的生長速率。

正常的股骨頭位置對于髖臼的發(fā)育是必要的，同時(shí)對于股骨頭的發(fā)育也是必要的。股骨頭軟骨受到的壓力對于股骨頭的球形外觀起重要作用。相反，股骨頭對于髖臼的壓力對于髖臼的形態(tài)發(fā)育也起重要作用。因此，股骨頭與髖臼是相互緊密聯(lián)系在一起的，它們的相互作用最終可以形成一個(gè)匹配的髖關(guān)節(jié)。

從以上三種方法的檢測結(jié)果來看，本測區(qū)生產(chǎn)的1∶2000 DOM精度已經(jīng)滿足CH/Z3003-2010《低空數(shù)字航空攝影測量內(nèi)業(yè)規(guī)范》要求。

3 下肢位置、股骨前傾角以及頸干角

胚胎發(fā)育第4周，在膝關(guān)節(jié)部位開始輕度屈曲［2］。第8周，下肢內(nèi)旋使屈曲膝關(guān)節(jié)朝向前方。第11周，髖膝關(guān)節(jié)進(jìn)一步屈曲，同時(shí)下肢內(nèi)收，直到胎位確立時(shí)，髖膝關(guān)節(jié)達(dá)到最大屈曲程度［2］。

第11周時(shí)，股骨前傾角為5°～10°。Jouve等［7］研究了87髖(44例胎兒)表明在胎兒不同時(shí)期，股骨前傾角變化很大，在36周時(shí)平均為45°。股骨前傾角在出生后逐漸變小。Fabry等［8］研究了1～16歲432例正常小孩(864髖)，其研究結(jié)果表明股骨前傾角在1歲時(shí)平均為31.1°，在16歲時(shí)平均為15.4°。

隨著胎兒的發(fā)育，頸干角逐漸減小，從15周時(shí)的145°至36周時(shí)的130°［7］。出生后，頸干角進(jìn)一步減小。Zippel［9］研究了400例正常小孩(800髖)，其結(jié)果表明頸干角在1歲時(shí)為136.2°，在18歲時(shí)減小為127.3°。胎兒時(shí)期的股骨前傾角及頸干角如何形成并不清楚，但產(chǎn)后兩者的變化可能與關(guān)節(jié)周圍的肌肉牽拉有關(guān)［10］。

4 髖關(guān)節(jié)的血管發(fā)育

兒童髖關(guān)節(jié)的血管發(fā)育可以分為股骨近端以及髖臼側(cè)兩部分。第8周股骨干開始出現(xiàn)初級(jí)骨化中心，此時(shí)股骨近端也開始出現(xiàn)血管供應(yīng)。毛細(xì)血管在將來股骨干滋養(yǎng)動(dòng)脈的位置，進(jìn)入股骨干軟骨雛形的中1/3，將成纖維細(xì)胞及造血細(xì)胞帶入骨髓。此后胚胎發(fā)育的幾個(gè)星期內(nèi)，這是進(jìn)入股骨供應(yīng)其血供的唯一血管［1］。進(jìn)入胚胎發(fā)育12～14周，股骨頸周圍開始形成血管環(huán)，它包括未來的旋股內(nèi)動(dòng)脈、旋股外動(dòng)脈、閉孔動(dòng)脈、臂上動(dòng)脈以及臂下動(dòng)脈。此時(shí)，該血管環(huán)發(fā)出小血管進(jìn)入股骨頭、股骨頸的軟骨雛形，毛細(xì)血管圍繞股骨頸形成未來的韌帶血管。

Chung［11］對于150例26周至14歲嬰兒及兒童股骨近端的尸體灌注研究表明，在生長發(fā)育過程中，股骨近端在出生前建立的血供與兒童期的血供類似。生長發(fā)育期兒童股骨近端的血供包括:①關(guān)節(jié)囊外的動(dòng)脈環(huán);②關(guān)節(jié)囊內(nèi)股骨頸上行動(dòng)脈;③關(guān)節(jié)囊內(nèi)滑膜下動(dòng)脈環(huán)。關(guān)節(jié)囊外動(dòng)脈環(huán)位于股骨頸的基底部，由旋股內(nèi)動(dòng)脈及旋股外動(dòng)脈的分支吻合而成。從關(guān)節(jié)囊外動(dòng)脈環(huán)發(fā)出股骨頸上行動(dòng)脈和韌帶動(dòng)脈，它們穿透關(guān)節(jié)囊，行走于滑膜下，于關(guān)節(jié)內(nèi)沿股骨頸向股骨頭方向行走。根據(jù)解剖位置不同，這些上行動(dòng)脈分成四組:外側(cè)、后側(cè)、內(nèi)側(cè)以及前側(cè)上行動(dòng)脈。從這些上行動(dòng)脈發(fā)出一些小分支進(jìn)入股骨頸并向干骺端行走，一部分向外側(cè)供應(yīng)大粗隆，一部分與股骨干的滋養(yǎng)動(dòng)脈吻合，還有一部分向內(nèi)側(cè)供應(yīng)股骨頸。在股骨頸與股骨頭軟骨的交界處，上行動(dòng)脈形成一個(gè)滑膜下的動(dòng)脈環(huán)。這個(gè)環(huán)往往不完整，特別是在男性，一般在股骨頸內(nèi)外側(cè)比前后側(cè)要粗大［11］。從這個(gè)環(huán)上發(fā)出了供應(yīng)骺軟骨以及干骺端的分支。骺軟骨的分支橫跨生長板，穿過軟骨膜進(jìn)入股骨頭軟骨雛形。干骺端分支穿過股骨頸向遠(yuǎn)端行走。

和股骨近端類似，脈管系統(tǒng)大約在胚胎發(fā)育第12～14周進(jìn)入髖臼。然而，圓韌帶和髖臼窩內(nèi)的纖維脂肪組織(哈佛腺或丘腦后結(jié)節(jié))在胚胎發(fā)育第8周左右已經(jīng)有血供。這兩個(gè)部位的血供對于髖關(guān)節(jié)生長發(fā)育的作用還不清楚。Strayer［1］的研究發(fā)現(xiàn)7個(gè)嬰兒中，只有一個(gè)嬰兒圓韌帶的血管進(jìn)入了股骨頭，并且是在股骨頭已經(jīng)很好地骨化的情況下進(jìn)入。直到15歲，股骨頭的骨化已經(jīng)基本完成時(shí)，圓韌帶的血管才與股骨頭血管形成吻合支。這些研究表明，圓韌帶的血供對于股骨頭的發(fā)育并不起決定性作用。事實(shí)上，在髖臼發(fā)育不良患者進(jìn)行切開復(fù)位的時(shí)候，切除圓韌帶并不會(huì)導(dǎo)致髖臼發(fā)育的不良后果。

骨盆與髖臼的血管分布基本在出生時(shí)即已經(jīng)成形，由于豐富的骨內(nèi)外吻合支，一般認(rèn)為骨盆與髖臼的血供遠(yuǎn)不如股骨近端那么重要。但是，對于髖臼周圍血管分布的認(rèn)識(shí)可以使外科醫(yī)師在截骨手術(shù)時(shí)避免理論上的髖臼無菌性壞死以及生長停滯。在髖臼10點(diǎn)到4點(diǎn)方位，臀上動(dòng)脈供應(yīng)其頂部;在髖臼4點(diǎn)到8點(diǎn)方位，閉孔動(dòng)脈后支發(fā)出滋養(yǎng)支供應(yīng)其下部;在髖臼8點(diǎn)到10點(diǎn)方位，臀下動(dòng)脈發(fā)出滋養(yǎng)支供應(yīng)其后部。上述的供應(yīng)并不完全精確，在骨內(nèi)以及骨外它們之間有大量的吻合支。髖臼豐富的血供可能是髖臼截骨手術(shù)后很少發(fā)生無菌性壞死的原因。

兒童與成人股骨近端血管分布有一些差異。首先，兒童時(shí)有生長板的存在，生長板是血管的天然屏障，沒有血管通過生長板。供應(yīng)股骨頭的上行動(dòng)脈是通過生長板的周圍進(jìn)入股骨頭的。但是，此時(shí)股骨頭以及股骨頸的微循環(huán)在骨外是通過滑膜下動(dòng)脈環(huán)相互吻合的。一旦生長板閉合后，干骺端的血管就會(huì)進(jìn)入骺端，此時(shí)干骺端和骺端的血管直接在骨內(nèi)形成吻合［12］。其次，在生長發(fā)育期，股骨頸上行動(dòng)脈進(jìn)入股骨頭軟骨雛形后，就形成了相對獨(dú)立的血供。在以后的生長發(fā)育程中，這些血管進(jìn)入吻合網(wǎng)。但是這些吻合網(wǎng)有時(shí)并不完全，某一支上行動(dòng)脈閉塞后，可能會(huì)導(dǎo)致股骨頭的部分壞死。最后，旋股內(nèi)動(dòng)脈以及其終支，關(guān)節(jié)囊外動(dòng)脈環(huán)的外側(cè)部分，是股骨頭、股骨頸以及大粗隆血供的主要來源［11］。隨著兒童的生長發(fā)育，旋股外動(dòng)脈的分支逐漸減少，旋股內(nèi)動(dòng)脈的作用則越來越明顯。Chung［11］發(fā)現(xiàn)3～10歲組與0～2歲組相比較，股骨頸前內(nèi)側(cè)的動(dòng)脈支大約減少了50%，而來自旋股內(nèi)動(dòng)脈的股骨頸后外側(cè)動(dòng)脈支保持不變。Lauritzen［13］也發(fā)現(xiàn)，到大約10歲時(shí)，外側(cè)韌帶動(dòng)脈是供應(yīng)股骨頭與股骨頸的主要血供來源。

5 髖關(guān)節(jié)的神經(jīng)支配

胚胎長10.5～14 mm時(shí)，間質(zhì)細(xì)胞開始在未來髖關(guān)節(jié)的部位聚集，這個(gè)部位后下方有腰骶部脊神經(jīng)及坐骨神經(jīng)，前方有股神經(jīng)。胚胎長約18 mm時(shí)，間質(zhì)細(xì)胞在未來關(guān)節(jié)囊的部位聚集，這個(gè)部位下方有閉孔神經(jīng)、副閉孔神經(jīng)分支支配，上方有臀上神經(jīng)分支支配，后方有坐骨神經(jīng)分支支配，前方有股神經(jīng)分支支配。Golub等［14］認(rèn)為髖關(guān)節(jié)的形成是與神經(jīng)分布一起發(fā)生的。成人髖關(guān)節(jié)的神經(jīng)支配與兒童時(shí)期沒有太大差別［15，16］。

6 滑膜關(guān)節(jié)形成的細(xì)胞信號(hào)

長骨軟骨雛形骨化的同時(shí)，滑膜關(guān)節(jié)開始形成?；りP(guān)節(jié)的形成包括一系列細(xì)胞信號(hào)事件。分子遺傳學(xué)的進(jìn)步，使人們了解到骨形態(tài)發(fā)生蛋白細(xì)胞信號(hào)分子在關(guān)節(jié)的形成中起著重要作用。但是，對于各種已經(jīng)的信號(hào)通路之間是如何相互作用的目前還不是很清楚。在原始關(guān)節(jié)部位一些間質(zhì)細(xì)胞密集形成一個(gè)間區(qū)(interzone)，此時(shí)間區(qū)內(nèi)開始出現(xiàn)Wnt14的表達(dá)［17］，它受哪種細(xì)胞信號(hào)誘導(dǎo)目前還不清楚。此后，轉(zhuǎn)化生長因子5(growth and differentiation factor，GDF5)開始表達(dá)，此時(shí)間區(qū)內(nèi)的細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化，Sox9以及Ⅱ型膠原表達(dá)明顯減少。骨形態(tài)發(fā)生蛋白的拮抗因子Chordin和Noggin在間區(qū)細(xì)胞也出現(xiàn)表達(dá)，它對于穩(wěn)定關(guān)節(jié)的形成起著重要作用［18］。間區(qū)可以分成三層:靠兩側(cè)的外層以及靠中間的內(nèi)層。外層可能發(fā)育成以后的骺端軟骨，中間層發(fā)育成以后的關(guān)節(jié)軟骨，而關(guān)節(jié)囊以及關(guān)節(jié)周圍韌帶是否由間區(qū)發(fā)育而來還不清楚［19］。間區(qū)慢慢開始出現(xiàn)空泡化并逐漸形成關(guān)節(jié)腔，此時(shí)透明質(zhì)烷的表達(dá)上調(diào)［20］。

滑膜關(guān)節(jié)的形成受復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)形成障礙。以GDF5為例，它屬于轉(zhuǎn)化生長因子信號(hào)分子超家族成員之一。GDF5對于關(guān)節(jié)發(fā)生、維護(hù)和再生起著重要的作用;它還可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化，并刺激蛋白聚糖的合成。GDF5－/－短肢癥的小鼠腕關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)形成障礙，四肢發(fā)育短小，但中軸骨和顱骨發(fā)育正常［21］。在人類，GDF5基因的突變會(huì)造成多種綜合征，如Hunter-Thompson型肢端中間發(fā)育不良綜合征、Grebe型軟骨發(fā)育不良及C型短指征等［22-24］。

7 結(jié)語

到目前為止，對于髖關(guān)節(jié)的正常結(jié)構(gòu)功能，髖關(guān)節(jié)形成的胚胎學(xué)及出生后髖關(guān)節(jié)的大體發(fā)育已經(jīng)有了比較清楚的認(rèn)識(shí)，但是對于髖關(guān)節(jié)正常生長發(fā)育的分子機(jī)制以及信號(hào)通路的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。相信隨著人類對于髖關(guān)節(jié)正常生長發(fā)育的分子機(jī)制以及信號(hào)通路的不斷了解，將徹底解開髖關(guān)節(jié)疾患，如發(fā)育性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良的發(fā)病原因，從而真正做到早期預(yù)防、早期治療。

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